Terapia skojarzona ibrutinib i nivolumab w leczeniu chłoniaka CNS

Jakie są cele i założenia badania?

Badanie otwarte, jednoramienne, fazy II przeprowadzone w MD Anderson Cancer Center oceniło skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji ibrutinibu i nivolumabu u pacjentów z rzutowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (CNS). Do badania włączono 18 pacjentów, którzy zostali przydzieleni do dwóch sekwencyjnych kohort: kohorta A (n=10) otrzymała początkowo monoterapię ibrutinibem przez 1 cykl (28 dni), a następnie terapię skojarzoną, natomiast kohorta B (n=8) otrzymywała kombinację obu leków od początku leczenia.

Populacja badana obejmowała głównie pacjentów z pierwotnym chłoniakiem CNS (PCNSL, 89%), podczas gdy tylko 11% miało wtórnego chłoniaka CNS (SCNSL). Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres 43-88 lat). Większość pacjentów (n=16) miała zmiany w miąższu mózgu, bez zajęcia rdzenia kręgowego czy jednoczesnego zajęcia narządów systemowych. Tylko jeden pacjent miał zajęcie płynu mózgowo-rdzeniowego przez chłoniaka. Podtyp non-GCB występował u 11 pacjentów, GCB u 4 pacjentów (po 2 z PCNSL i SCNSL), a u 3 pacjentów nie udało się określić podtypu ze względu na brak odpowiednich danych. Mediana wcześniejszych linii leczenia wynosiła 2 (zakres 1-4), a 10 pacjentów miało chorobę oporną na wcześniejsze terapie. Trzech pacjentów przeszło wcześniej autologiczny przeszczep komórek macierzystych, a dwóch otrzymało terapię CAR-T (dla systemowego DLBCL przed progresją do SCNSL).

Jakie wyniki osiągnięto w badaniu?

W całej grupie badanej najlepszy całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 77,8% (95% CI: 52-94), a odsetek całkowitych remisji (CR) osiągnął 50% (95% CI: 26-74). W kohorcie A, po wstępnym podaniu ibrutinibu jako monoterapii, ORR wyniósł 90% (95% CI: 55,5-99,7), a CR 60%. Natomiast w kohorcie B, ORR był niższy i wynosił 62,5% (95% CI: 24,5-91,5), a CR jedynie 12,5% (95% CI: 0,3-52,7). Różnica w odsetku CR między kohortami była statystycznie istotna (p=0,008). U pacjentów z podtypem GCB (n=4), ORR i CR wynosiły po 50%. U pacjentów z podtypem non-GCB, ORR wyniósł 91%, a CR 45%, jednak nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w odpowiedzi w zależności od komórki pochodzenia.

Przy medianie obserwacji wynoszącej 31 miesięcy, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 6,5 miesiąca (95% CI: 1,3 – nie osiągnięto), a mediana przeżycia całkowitego (OS) 21,0 miesięcy (95% CI: 8,3 – nie osiągnięto). Jednoroczne wskaźniki PFS i OS wyniosły odpowiednio 42% (95% CI: 15-67) i 63% (95% CI: 36-82). Czterech pacjentów wycofało się z protokołu badania podczas CR, w tym dwóch przeszło konsolidację autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, a dwóch przerwało leczenie z powodu zmęczenia. Trzech pacjentów wycofało się podczas częściowej odpowiedzi; dwóch z powodu zapalenia błony śluzowej i jeden z powodu bólu stawów. Jeden pacjent zmarł z powodu powikłań związanych z przeszczepem, a inny z powodu infekcji COVID-19, obaj będąc w CR po 4 cyklach terapii. Warto podkreślić, że 17% pacjentów (n=3) osiągnęło remisję trwającą ponad 2 lata – wszyscy ci pacjenci mieli PCNSL, jeden miał podtyp non-GCB, drugi GCB, a u trzeciego nie udało się określić podtypu.

Czy terapia ibrutinibem i nivolumabem jest bezpieczna?

Leczenie było generalnie dobrze tolerowane, choć działania niepożądane związane z terapią wystąpiły u wszystkich pacjentów, a 50% doświadczyło przynajmniej jednego zdarzenia niepożądanego stopnia 3-4. Nie odnotowano toksyczności stopnia 5. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>25% pacjentów) były: zmęczenie (50%), nudności (33%) i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (28%). Wśród działań niepożądanych stopnia 3-4 odnotowano neutropenię i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (po 2 pacjentów) oraz zapalenie płuc, zapalenie stawów i wysypkę plamisto-grudkową (po 1 pacjencie). Dwóch pacjentów przerwało leczenie nivolumabem z powodu zaostrzenia zapalenia stawów i wysypki. Nie zaobserwowano migotania przedsionków ani krwawień, które są znanymi działaniami niepożądanymi ibrutinibu.

Wyniki badania sugerują, że kombinacja ibrutinibu i nivolumabu wykazuje obiecującą aktywność kliniczną i trwałość odpowiedzi przy możliwych do opanowania działaniach niepożądanych u pacjentów z opornym/nawrotowym chłoniakiem CNS. Szczególnie interesująca jest obserwacja dotycząca wyższej skuteczności w kohorcie A, gdzie ibrutinib był stosowany jako terapia wstępna. Może to być związane z immunomodulującym działaniem ibrutinibu, który poprzez inhibicję BTK i niezależne od BTK mechanizmy wpływa na zwiększenie repertuaru limfocytów T, utrzymanie aktywowanych limfocytów T i zmniejszenie stosunku regulatorowych limfocytów T do limfocytów CD4+, co może wzmacniać działanie nivolumabu.

Czy nowe podejście zmienia zasady leczenia chłoniaka CNS?

Autorzy porównują wyniki badania z wcześniejszymi badaniami oceniającymi ibrutinib w monoterapii, który wykazywał ORR 50-80% i medianę PFS około 4-5 miesięcy w chłoniakach CNS. Z kolei nivolumab w monoterapii początkowo wzbudził duże zainteresowanie na podstawie serii przypadków 4 pacjentów z nawrotowym/opornym PCNSL, gdzie wszyscy odpowiedzieli na leczenie, a 3 osiągnęło CR. Jednak w formalnie ocenianym badaniu fazy 2 CheckMate 647, ORR nivolumabu w nawrotowym/opornym PCNSL i pierwotnym chłoniaku jądra był rozczarowujący – zaledwie 6,4%. Wyniki obecnego badania sugerują, że kombinacja może oferować korzyści w postaci trwałych odpowiedzi u części pacjentów, co nie było często obserwowane w badaniach z ibrutinibem w monoterapii.

Badanie podkreśla również znaczenie biomarkerów w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie. Hodgkinson i wsp. w badaniu LYM1002 oceniającym ibrutinib i nivolumab wykazali, że podwyższona ekspresja PD-L1 (≥5%) była związana z wyższym ORR (62,5% vs 18,8%) i CR (37,5% vs 0%) w DLBCL. Co ciekawe, pacjenci z mutacjami związanymi z sygnalizacją receptora komórek B, takimi jak MYD88 lub TNFRSF14, wykazywali niższe prawdopodobieństwo odpowiedzi na kombinację, mimo że te mutacje stanowiły silne uzasadnienie dla leczenia PCNSL inhibitorami BTK. Ponadto pacjenci z podtypem GCB odpowiedzieli stosunkowo dobrze (33,3%) na ibrutinib i nivolumabu w badaniu LYM1002, podobnie jak w obecnym badaniu, co jest nieoczekiwane na podstawie badań z ibrutinibem w monoterapii, które wykazały rozczarowujący ORR 5% w DLBCL typu GCB.

Niestety, badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu powolnej rekrutacji, częściowo związanej z pandemią COVID-19, co podkreśla trudności w prowadzeniu badań klinicznych w rzadkich chłoniakach CNS. Autorzy podkreślają potrzebę dalszych badań wieloośrodkowych oraz wykorzystania nowych technologii, takich jak krążący DNA guza, aby przezwyciężyć wyzwania związane z pobieraniem próbek i lepiej scharakteryzować biologię chłoniaków CNS. Współpraca wieloośrodkowa jest niezbędna, aby ułatwić badania w tym rzadkim i trudnym chłoniaku.

Podsumowanie

W badaniu klinicznym fazy II oceniono skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji ibrutinibu i nivolumabu u 18 pacjentów z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci zostali podzieleni na dwie kohorty: grupa A otrzymywała początkowo monoterapię ibrutinibem, a następnie terapię skojarzoną, podczas gdy grupa B od początku otrzymywała kombinację obu leków. Całkowity wskaźnik odpowiedzi wyniósł 77,8%, przy czym w kohorcie A osiągnięto lepsze wyniki (ORR 90%) niż w kohorcie B (ORR 62,5%). Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 6,5 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego 21 miesięcy. Terapia była generalnie dobrze tolerowana, choć u wszystkich pacjentów wystąpiły działania niepożądane, a u 50% odnotowano zdarzenia stopnia 3-4. Wyniki sugerują, że sekwencyjne podawanie leków może być bardziej skuteczne, a kombinacja oferuje obiecujące rezultaty w porównaniu z monoterapią.