Terapia kombinowana poly-ICLC i niwolumab w leczeniu raka wątrobowokomórkowego

Czy terapia kombinowana poly-ICLC i niwolumab zmienia podejście do HCC?

Obiecujące wyniki terapii kombinowanej poly-ICLC z niwolumabem u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) pozostaje jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie. Choć wczesne stadium HCC można skutecznie leczyć metodami chirurgicznymi, ablacją radiową lub przeszczepieniem wątroby, znaczna część pacjentów diagnozowana jest w zaawansowanym stadium, gdy konieczna staje się terapia systemowa. Pierwsze przełomowe osiągnięcie w leczeniu systemowym nastąpiło w 2007 roku wraz z wprowadzeniem terapii celowanych molekularnie, z sorafenibem na czele. Kolejny istotny postęp w leczeniu HCC miał miejsce w 2011 roku, kiedy pojawiły się inhibitory punktów kontrolnych (ICIs). Niwolumab, przeciwciało anty-PD1, został zatwierdzony w 2017 roku jako monoterapia drugiej linii w zaawansowanym HCC. Badania wykazały, że terapie kombinowane oparte na ICI często przewyższają skutecznością monoterapię ICI. Obecnie kombinacja atezolizumabu (anty-PD-L1) i bewacyzumabu (anty-VEGF) jest uważana za najskuteczniejszą terapię pierwszej linii w nieoperacyjnym HCC, wykazując wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) na poziomie 30% i medianę przeżycia całkowitego 19,2 miesiąca – przewyższając wyniki osiągane przy stosowaniu sorafenibu. Niemniej jednak istnieje potrzeba dalszej poprawy skuteczności terapeutycznej, a liczne badania kliniczne są w toku, aby zbadać nowe kombinacje oparte na ICI.

Szczepionki przeciwnowotworowe wyłoniły się jako obiecujący kandydaci do kombinacji z ICIs, ze względu na ich komplementarne mechanizmy działania w cyklu nowotwór-odporność. Szczepionki przeciwnowotworowe zwiększają repertuar limfocytów T przeciwnowotworowych, promując uwalnianie antygenów z komórek nowotworowych i ułatwiając prezentację antygenów układowi odpornościowemu. Z kolei ICIs przywracają aktywność limfocytów T poprzez blokowanie punktów kontrolnych, które hamują funkcję limfocytów T. Ta komplementarność mechanizmów sugeruje potencjał synergistycznych efektów terapeutycznych, gdy te dwie strategie są łączone.

Szczepionki przeciwnowotworowe mogą być ukierunkowane na różne antygeny, w tym antygeny specyficzne dla guza – takie jak antygeny wirusowe i neoantigeny powstające w wyniku niesynonimicznych mutacji somatycznych – oraz antygeny związane z guzem, które obejmują antygeny specyficzne dla tkanki lub rozwoju. Mimo dziesięcioleci badań, szczepionki ukierunkowane na antygeny związane z guzem przyniosły ograniczone sukcesy kliniczne. W ostatnim czasie zainteresowanie przesunęło się w kierunku spersonalizowanych szczepionek neoantygentowych. Chociaż w badaniach klinicznych szczepionek opartych na neoantygenie wywołano odpowiedzi limfocytów T, nie zawsze przekładały się one na znaczące korzyści kliniczne. Jednak pojawiły się obiecujące osiągnięcia. Niedawne badanie kliniczne z użyciem indywidualnej szczepionki neoantygentowej opartej na mRNA u pacjentów z usuniętym czerniakiem wykazało, że połączenie szczepionki z pembrolizumabem (anty-PD1) znacząco wydłużyło przeżycie wolne od nawrotu i zmniejszyło wskaźniki nawrotów w porównaniu z monoterapią pembrolizumabem. Inne jednoramienne badanie w HCC oceniło neoantigeny kodowane plazmidem DNA w połączeniu z interleukiną-12 kodowaną plazmidem i pembrolizumabem, raportując ORR na poziomie 30,6%, przy czym 8,3% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź (CR). Te wyniki wspierają dalsze badania kliniczne nad kombinacjami szczepionek z ICI.

Niemniej jednak strategie szczepionek neoantygentowych napotykają wyzwania, szczególnie z powodu heterogenności genetycznej guza, która jest kluczowym czynnikiem w oporności na terapie przeciwnowotworowe. Neoantigeny pochodzące z jednego regionu guza mogą nie być wyrażane w innych, ograniczając skuteczność takich szczepionek. Dodatkowo, rozwój spersonalizowanych szczepionek neoantygentowych jest czasochłonny i kosztowny, wymagając sekwencjonowania wysokoprzepustowego, złożonej bioinformatyki, przewidywania antygenowości oraz dostosowanej syntezy peptydów lub mRNA.

Jakie są założenia i metodologia badania klinicznego?

Alternatywną i potencjalnie bardziej praktyczną strategią jest szczepienie in situ (ISV). ISV wykorzystuje terapeutycznie indukowaną immunogenną śmierć komórkową (ICD) do wywołania uwolnienia antygenów nowotworowych, a następnie aktywacji lokalnych komórek prezentujących antygen (APCs), które stymulują odpowiedź immunologiczną specyficzną dla guza. Szczepionki generowane przez ISV są zarówno spersonalizowane, jak i gotowe do użycia, co daje przewagę logistyczną. Co więcej, ISV umożliwia wielokrotne podawanie w wielu miejscach guza lub w różnych guzach, potencjalnie przezwyciężając wyzwania związane z heterogennością guza.

Obiecującym kandydatem do ISV jest kwas poliinozylowo-policitydylowy-poli-L-lizyna karboksymetyloceluloza (poly-ICLC). Ten syntetyczny, naśladujący wirusa dwuniciowy RNA aktywuje zarówno receptor Toll-podobny 3 (TLR3), jak i gen 5 związany z różnicowaniem czerniaka, wywołując silną odpowiedź immunologiczną. W poprzednich badaniach wykazano, że inkubacja in vitro z poly-ICLC indukowała ICD w komórkach HCC, a wstrzyknięcie wewnątrzguzowe (IT) poly-ICLC aktywowało endogenne komórki dendrytyczne (DC), najsilniejsze komórki prezentujące antygen. Sekwencyjne podawanie IT, a następnie domięśniowe (IM) poly-ICLC znacząco hamowało wzrost HCC i zwiększało infiltrację limfocytów T CD8+ w dwóch syngenicznych mysich modelach HCC. Ponadto wykazano, że łączenie podawania poly-ICLC (szczególnie IT) z systemową terapią anty-PD1 synergistycznie hamowało wzrost guza w mysim modelu HCC.

Badanie kliniczne przeprowadzone w erze przed ICI, badało zastosowanie wstrzyknięć IT i IM poly-ICLC w połączeniu z innymi metodami terapeutycznymi, takimi jak napromienianie i leczenie miejscowo-regionalne, do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym HCC. Niektórzy pacjenci wykazali odpowiedzi nowotworowe i przedłużone przeżycie. Opierając się na poprzednim badaniu na zwierzętach wykazującym synergistyczny hamujący efekt poly-ICLC w połączeniu z anty-PD1 na wzrost HCC, przeprowadzono to badanie kliniczne, aby ocenić kombinację poly-ICLC i niwolumabu u pacjentów z nieoperacyjnym HCC.

Badanie kliniczne przeprowadzone w National Taiwan University Hospital oceniało kombinację poly-ICLC i niwolumabu u pacjentów z nieoperacyjnym HCC. Badanie to miało na celu ocenę zarówno bezpieczeństwa, jak i odpowiedzi guza, ocenianej przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (mRECIST). U pacjentów z wieloguzkowym HCC, pojedynczy guz większy niż 2 cm i dostępny do wstrzyknięcia IT pod kontrolą USG został wyznaczony jako zmiana docelowa. Biopsja igłowa wątroby z guza docelowego została wykonana w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii. Pacjenci otrzymywali cotygodniowe wstrzyknięcia IT poly-ICLC (1,0 mg) przez trzy tygodnie, a następnie dwutygodniowe wstrzyknięcia wspomagające IM (20 µg/kg) przez cztery tygodnie. Po tym następowały cztery dodatkowe cykle, każdy składający się z trzytygodniowego okresu odpoczynku i dwóch dwutygodniowych wstrzyknięć IM. Schematy dawkowania IT i IM opierały się na poprzednich badaniach. Niwolumab podawano dożylnie w dawce 3 mg/kg przez 90 minut co dwa tygodnie, począwszy od drugiego tygodnia, przez łączny okres leczenia sześciu miesięcy. Po zakończeniu leczenia pacjenci byli monitorowani przez okres do dwóch lat lub do wycofania, śmierci lub spełnienia innych kryteriów zakończenia badania.

Do badania zakwalifikowali się pacjenci, którzy spełnili następujące kryteria włączenia: (1) histologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC, (2) wiek 20 lat lub starszy, (3) nieoperacyjna choroba oceniana przez chirurga, (4) radiologicznie mierzalna choroba z guzem docelowym o długości co najmniej 2 cm w najdłuższym wymiarze, (5) stan sprawności ECOG ≤ 2, (6) klasyfikacja Child-Pugh A, (7) dla pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), długoterminowe leki przeciwwirusowe z wysoką barierą oporności, (8) dla pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusologicznej przy użyciu dowolnego leku o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, (9) akceptowalna funkcja hematologiczna, nerkowa i wątrobowa w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania oraz (10) zdolność do wyrażenia świadomej zgody.

Pacjenci byli wykluczani, jeśli spełniali którykolwiek z następujących warunków: (1) jednoczesne stosowanie innych środków badawczych, biologicznych lub przeciwnowotworowych, (2) niekontrolowane choroby współistniejące, w tym trwające lub aktywne infekcje wymagające antybiotyków, objawowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa lub sytuacje psychiatryczne/społeczne, które ograniczyłyby zgodność z wymogami badania, (3) ciąża lub karmienie piersią, (4) diagnoza pierwotnego niedoboru odporności lub stosowanie steroidów systemowych lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu, (5) aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatniego roku, (6) pacjenci HIV-pozytywni z wykrywalnym ładunkiem wirusowym, nie będący na stabilnym schemacie HAART lub z <200 komórek T CD4+ na mikrolitr we krwi obwodowej, (7) historia allogenicznego przeszczepu komórek hematopoetycznych lub przeszczepu narządów miąższowych oraz (8) udokumentowana alergia lub nadwrażliwość na jakiekolwiek terapeutyki białkowe.

Jak oceniono odpowiedź guza i jakie są wyniki terapii?

Odpowiedź guza była oceniana za pomocą obrazowania CT przy użyciu kryteriów mRECIST na początku, w 12. tygodniu i na końcu leczenia. Poziomy alfa-fetoproteiny (AFP) w surowicy były monitorowane co dwa miesiące. Zdarzenia niepożądane (AEs) były klasyfikowane według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0. Toksyczności ograniczające dawkę (DLTs) związane z poly-ICLC, szczególnie te sklasyfikowane jako stopnia 3 lub 4, były ściśle monitorowane. W przypadku wystąpienia DLT, leczenie było wstrzymywane do momentu ustąpienia toksyczności do stopnia 1 lub stanu wyjściowego. Po ustąpieniu podawano zmniejszoną dawkę poly-ICLC (50%). Jeśli DLT nie ustąpiło, pacjent był wycofywany z badania.

Rekrutacja pacjentów rozpoczęła się we wrześniu 2022 roku. W tym czasie Narodowe Ubezpieczenie Zdrowotne (NHI) Tajwanu nie zapewniało pokrycia kosztów ICIs dla pacjentów z zaawansowanym HCC, co czyniło dostarczanie niwolumabu w tym badaniu znaczącą zachętą do udziału. Jednak w sierpniu 2023 roku NHI Tajwanu zaczęło refundować kombinację atezolizumabu i bewacyzumabu dla tych pacjentów. W rezultacie badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na utratę tej zachęty do rekrutacji i względy etyczne, ponieważ nie było już uzasadnienia, aby sugerować, że badany schemat oferuje większe korzyści niż obecnie dostępne standardowe leczenie.

Przed zakończeniem badania zrekrutowano tylko czterech pacjentów, ze średnią wieku 75,8 lat (zakres 70-80), w tym trzech mężczyzn i jedną kobietę. Dwóch pacjentów miało HCC związane z HBV, a dwóch miało HCC związane z HCV. Trzech pacjentów miało marskość wątroby, wszyscy sklasyfikowani jako Child-Pugh A. Poziomy albuminy przed leczeniem były prawidłowe u wszystkich pacjentów, wskazując na zachowaną rezerwę wątrobową. Według systemu klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), dwóch pacjentów było w stadium B, a dwóch w stadium C. Trzech miało historię HCC leczonego resekcją, ale nie otrzymali terapii na nawracającą chorobę przed włączeniem do badania. Obecne guzy były naciekające u jednego pacjenta (Pacjent 1) i wieloguzkowe u pozostałych trzech. Zróżnicowanie guza, oceniane według systemu Edmondson-Steiner, klasyfikowało trzech pacjentów jako stopień 3 i jednego jako stopień 4. W przypadkach wieloguzkowych liczba guzków wahała się od 3 do ponad 10, z maksymalną średnicą między 2 a 4,7 cm. Chociaż skany CT nie wykazały rozsiewu pozawątrobowego, zakrzepica żyły wrotnej (PVT) była obecna u dwóch pacjentów (Pacjent 1 i 4). Co ciekawe, ci dwaj pacjenci z PVT mieli również poziomy alfa-fetoproteiny (AFP) przekraczające 400 ng/ml, co sugeruje, że podwyższony poziom AFP może korelować z bardziej agresywnymi cechami guza w zaawansowanym HCC.

Trzech pacjentów (Pacjenci 1, 2 i 4) ukończyło pełny kurs leczenia, podczas gdy jeden pacjent (Pacjent 3) wycofał się wcześniej z powodu szybkiej progresji choroby. Na początku badania Pacjent 3 miał ponad dziesięć zmian i wykazał agresywną progresję choroby, co spowodowało przerwanie leczenia badanego po trzech miesiącach. Następnie otrzymała jedną sesję chemoembolizacji przeztętniczej (TACE) i lenvatinib, ale jej stan nadal się pogarszał, prowadząc do rozwoju wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej, niewydolności wątroby i ostatecznie do śmierci. Pacjent 2, który początkowo prezentował sześć guzów, nie wykazał odpowiedzi na leczenie.

Spośród trzech pacjentów, którzy ukończyli badanie, dwóch (Pacjenci 1 i 4) wykazało korzystne odpowiedzi. Obaj mieli PVT. Pacjent 1 miał naciekający HCC z obustronnym PVT; po leczeniu zmiana naciekająca całkowicie ustąpiła. Pacjent 4 początkowo prezentował trzy guzy i prawostronny PVT. Pod koniec badania zmiana docelowa wykazała znaczne zmniejszenie i wyraźne zmniejszenie wzmocnienia kontrastowego w obrazowaniu CT. Co ciekawe, jeden z nieiniekcyjnych guzów również wykazał zmniejszenie zarówno rozmiaru, jak i wzmocnienia, podczas gdy inny zwiększył rozmiar i zachował swoje wzmocnienie. Chociaż PVT utrzymywał się u obu respondentów, ich poziomy AFP w surowicy znacznie spadły.

“Nasze wyniki wskazują, że kombinacja poly-ICLC i niwolumabu może skutecznie indukować odpowiedź przeciwnowotworową u pacjentów z nieoperacyjnym HCC, prowadząc nawet do całkowitej odpowiedzi w niektórych przypadkach” – piszą autorzy badania.

W regionach PVT, przedleczeniowy wzrost atenuacji CT od pre-kontrastu do post-kontrastu wynosił 47,5 hU dla Pacjenta 1 i 49,8 hU dla Pacjenta 4. Pod koniec leczenia wartości te spadły odpowiednio do 4,8 hU i 25,6 hU. W oparciu o ustalone kryteria definiujące zakrzepicę nowotworową żyły wrotnej (PVTT) jako wzrost ≥20 hU, PVT Pacjenta 1 został sklasyfikowany jako PVTT na początku, ale został przeklasyfikowany jako łagodny po leczeniu. Z kolei PVT Pacjenta 4 spełniał kryteria PVTT zarówno przed, jak i po leczeniu; jednak zmniejszone wzmocnienie (z 49,8 do 25,6 hU) sugeruje odpowiedź PVTT na terapię.

Podsumowując, Pacjent 1 osiągnął całkowitą odpowiedź (CR), z zanikiem naciekającego HCC i ustąpieniem PVTT. Pacjent 4 osiągnął częściową odpowiedź (PR), z ponad 30% redukcją całkowitej średnicy guza wewnątrzwątrobowego i zmniejszonym wzmocnieniem pozostałego PVTT, który pozostał nowotworowy.

Czy wyniki terapii mogą przezwyciężyć wyzwania heterogeniczności HCC?

Działania niepożądane były generalnie łagodne. Pacjenci 1, 2 i 4 doświadczyli gorączek stopnia 1-2 po wstrzyknięciach IT poly-ICLC, wszystkie ustąpiły bez komplikacji po leczeniu przeciwgorączkowym. Nie zgłaszano gorączki po wstrzyknięciach IM. Inne działania niepożądane związane z leczeniem, w tym wysypka skórna, anoreksja, ból brzucha, bóle stawów, zaparcia i podwyższone transaminazy w surowicy, były wszystkie stopnia 2 lub niższego.

Czy to połączenie terapeutyczne może przezwyciężyć ograniczenia związane z heterogennością guza, która często utrudnia skuteczność leczenia HCC? Badanie sugeruje taką możliwość, szczególnie w przypadku Pacjenta 4, który wykazał kurczenie się nieinjekowanego guza, podczas gdy inny guz pozostał niezmieniony po leczeniu. Ta zróżnicowana odpowiedź jest mało prawdopodobna, aby wynikała z efektu sąsiedztwa, biorąc pod uwagę fizyczną odległość między guzami. Bardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest heterogenność międzyguzkowa, która mogła pozwolić nieresponsjwnemu guzowi uniknąć rozpoznania lub zniszczenia przez specyficzne dla guza cytotoksyczne limfocyty T.

Zarówno heterogenność międzyguzkowa, jak i wewnątrzguzkowa są powszechne w HCC i stanowią znaczące wyzwania dla strategii leczenia, w tym terapii celowanych, ICI i szczepionek opartych na neoantygenie. Jako środek wewnątrzguzowy, poly-ICLC oferuje elastyczność podawania do wielu miejsc guza w trakcie leczenia, potencjalnie adresując heterogenność międzyguzkową. Ponadto jego zdolność do dotarcia do różnych regionów w obrębie pojedynczej dużej zmiany HCC może również pomóc przezwyciężyć heterogenność wewnątrzguzkową.

Zarówno Pacjent 1, jak i Pacjent 4 prezentowali PVT i marskość wątroby. W wątrobach marskich łagodna PVT nie jest rzadkością i może wynikać z zaburzeń hemostazy i uszkodzenia żyły wrotnej z powodu nadciśnienia wrotnego i translokacji bakteryjnej. W kontekście HCC, jednak, PVT może reprezentować PVTT, który jest związany ze złym rokowaniem. Różnicowanie łagodnej PVT od PVTT jest krytyczne u pacjentów z marskością wątroby i HCC. Wzrost atenuacji CT po kontraście o ≥20 hU wskazuje na PVTT. Na początku badania u obu pacjentów zdiagnozowano PVTT, ale po leczeniu PVT Pacjenta 1 wydawał się przejść do łagodnego zakrzepu, podczas gdy Pacjenta 4 pozostał zgodny z PVTT. Sugeruje to, że PVT Pacjenta 1 mógł początkowo zawierać zarówno łagodne, jak i nowotworowe komponenty, z komponentem nowotworowym ustępującym po leczeniu. Interpretację tę wspiera znaczny spadek poziomów AFP w surowicy – z 2 490 ng/ml do 2,11 ng/ml – i zniknięcie zmian wewnątrzwątrobowych, spełniając kryteria CR. Co ciekawe, leczenie ICI zostało powiązane z 52,9% wskaźnikiem obiektywnej odpowiedzi w PVTT.

W tym badaniu obaj responderzy mieli wyjściowe poziomy AFP ≥400 ng/ml, podczas gdy dwóch nieresponderów miało poziomy ≤400 ng/ml. W badaniu IMbrave150, pacjenci z wyjściowym AFP ≤400 ng/ml mieli lepsze ogólne przeżycie i przeżycie wolne od progresji po leczeniu atezolizumabem plus bewacyzumabem. W przeciwieństwie do tego, badania HIMALAYA i CheckMate 459 wykazały, że pacjenci z AFP ≥400 ng/ml mieli poprawę przeżycia po leczeniu tremelimumabem plus durvalumabem i niwolumabem, odpowiednio. Wyniki z naszego badania są zgodne z tymi ostatnimi ustaleniami. Poziomy albuminy były sugerowane jako biomarker prognostyczny u pacjentów z zaawansowanym rakiem otrzymujących ICI. Jednak, ponieważ wszyscy pacjenci w naszym badaniu mieli normalne poziomy albuminy przed leczeniem, jego użyteczność w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie nie mogła być oceniona.

Analiza wzbogacenia ścieżek sygnałowych w komórkach guza ujawniła znaczącą regulację w górę zarówno sygnalizacji interferonu gamma (IFN-γ), jak i interferonu alfa/beta u pacjentów odpowiadających na leczenie. Wspierając to, analiza heatmap wykazała podwyższoną ekspresję białka 30 indukowanego przez interferon gamma (IFI30) w grupie odpowiadającej. Dekonwolucja komórek immunologicznych dodatkowo podkreśliła przewagę pamięciowych limfocytów T CD8 w mikrośrodowisku guza u odpowiadających, podczas gdy nieodpowiadający wykazali większą infiltrację przez pamięciowe limfocyty T CD4 i makrofagi.

Czy ten profil molekularny może być predyktorem odpowiedzi na terapię? Wyniki tego badania są zgodne z niedawnym doniesieniem podkreślającym regulację w górę sygnalizacji IFN-γ i prezentacji antygenu związaną z MHC II jako molekularny marker odpowiedzi na terapię anty-PD1 w zaawansowanym HCC. Co ciekawe, IFI30, jeden z różnicowo wyrażanych genów u odpowiadających, jest indukowalny przez IFN-γ i odgrywa rolę zarówno w krzyżowej prezentacji antygenu ograniczonej przez MHC I, jak i w przetwarzaniu antygenu ograniczonym przez MHC II poprzez zmniejszanie wiązań disulfidowych endocytowanych białek.

Większość komórek nowotworowych szeroko wyraża MHC-I, prezentując antygeny nowotworowe, które umożliwiają rozpoznanie i eliminację przez specyficzne dla guza limfocyty T CD8+. Jednak podgrupa guzów wyraża również MHC-II, cząsteczkę typowo znajdowaną na APC. Ostatnie badania wykazały, że ekspresja MHC-II w komórkach nowotworowych jest związana z korzystnymi wynikami i zwiększoną odpowiedzią na immunoterapie. Co ciekawe, w tym badaniu, komórki pamięci CD8 w TME były liczniejsze u responderów, podczas gdy komórki pamięci CD4 były liczniejsze u nieresponderów. Obecność rezydentnych komórek pamięci CD8 (CD8 T_RM) w infiltracji guza koreluje z lepszym rokowaniem i poprawioną odpowiedzią na obecne immunoterapie. W przeciwieństwie do tego, komórki CD4 T_RM są mniej dobrze zbadane i scharakteryzowane. To badanie nie różnicowało między komórkami pomocniczymi a regulatorowymi T, co rodzi pytanie, czy tkanki HCC od nieresponderów zawierały wyższy odsetek regulatorowych komórek CD4 T_RM. Wraz z komórkami pamięci CD4, makrofagi były liczniejsze w TME nieresponderów. Makrofagi są mieczem obosiecznym w TME, w zależności od ich fenotypów M1 i M2. Ostatnio wyłoniły się jako kluczowy cel dla rozwoju nowych immunoterapii przeciwnowotworowych.

To badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, mała wielkość próby ogranicza moc statystyczną i możliwość uogólnienia wyników. Po drugie, brak ramienia kontrolnego wyklucza definitywne przypisanie obserwowanych efektów do badanej terapii. Po trzecie, wszyscy włączeni pacjenci byli w wieku powyżej 70 lat, a ci z niewyrównaną marskością wątroby zostali wykluczeni. To selektywne kryterium włączenia może wpływać na skuteczność leczenia, ponieważ starsi pacjenci mogą inaczej reagować na terapię, a wykluczenie pacjentów z cięższą dysfunkcją wątroby ogranicza zastosowanie wyników do szerszej populacji HCC. Ze względu na przedwczesne zakończenie, to badanie może przekształcić się w badanie kombinacji poly-ICLC z atezolizumabem i bewacyzumabem w przyszłości. Aby zwiększyć zastosowanie, przyszłe badania powinny obejmować większą kohortę obejmującą szerszy zakres grup wiekowych i stadiów choroby.

Chociaż ograniczone przez małą wielkość próby, nasze wstępne wyniki sugerują, że terapia kombinowana poly-ICLC i niwolumabu może być potencjalnie bezpieczną i skuteczną opcją dla pacjentów z nieoperacyjnym HCC. Czy wyniki te mogą zmienić podejście do leczenia zaawansowanego HCC? Dalsze badania z udziałem większych kohort pacjentów i eksplorujące dodatkowe kombinacje, takie jak atezolizumab plus bewacyzumab, są uzasadnione, aby potwierdzić i rozszerzyć te obserwacje.

Badanie to, mimo przedwczesnego zakończenia, dostarcza cennych informacji o potencjale kombinacji poly-ICLC z inhibitorami punktów kontrolnych w leczeniu HCC. Szczególnie obiecujące jest to, że terapia była dobrze tolerowana nawet u starszych pacjentów, grupa często związana z immunosenescencją, która może zmniejszyć skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii. Wyniki wskazują również na potrzebę dalszych badań nad markerami molekularnymi odpowiedzi na immunoterapię w HCC, co może pomóc w lepszym doborze pacjentów do przyszłych badań klinicznych.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w National Taiwan University Hospital oceniało skuteczność i bezpieczeństwo terapii kombinowanej poly-ICLC z niwolumabem u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Do badania włączono czterech pacjentów, z których trzech ukończyło pełny kurs leczenia. Dwóch pacjentów wykazało pozytywną odpowiedź na terapię, w tym jeden osiągnął całkowitą odpowiedź, a drugi częściową. Szczególnie obiecujące wyniki zaobserwowano u pacjentów z zakrzepicą żyły wrotnej i podwyższonym poziomem AFP. Terapia była dobrze tolerowana, z działaniami niepożądanymi głównie stopnia 1-2. Analiza molekularna wykazała zwiększoną regulację szlaków interferonu gamma i interferonu alfa/beta u pacjentów odpowiadających na leczenie. Mimo ograniczonej wielkości próby, wyniki sugerują potencjał terapeutyczny tej kombinacji w leczeniu nieoperacyjnego HCC.