Śmiertelna hemoptyza po immunoterapii: kavitacja po CRT

Czy inhibitory punktów kontrolnych mogą być bezpieczne po chemioradioterapii?

Hemoptyza, szczególnie masywna, stanowi jedno z najgroźniejszych powikłań w przebiegu raka płuca. Choć w większości przypadków ustępuje samoistnie, około 5% epizodów przechodzi w stan aktywny, zagrażający życiu. U pacjentów z rakiem płuca do krwawienia przyczyniają się czynniki takie jak terapia przeciwpłytkowa i przeciwzakrzepowa, chemioterapia cytotoksyczna, histologiczny podtyp guza oraz jego lokalizacja – szczególnie w przypadku raka płaskonabłonkowego (SCC) zlokalizowanego w pobliżu głównych naczyń.

Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICIs), w tym te ukierunkowane na szlaki CTLA-4 i PD-1/PD-L1, zyskują na znaczeniu w leczeniu raka płuca. W stadium III stosuje się chemioradioterapię (CRT), a po niej – w przypadku nieoperacyjnych guzów – konsolidację durvalumabem, co zapewnia trwałe 5-letnie korzyści w zakresie przeżycia. Jednakże, jeśli po CRT dojdzie do nawrotu, rozpoczyna się systemową chemioterapię zgodnie z zasadami leczenia stadium IV, gdzie ICIs stanowią realną opcję terapeutyczną.

Śródmiąższowe zapalenie płuc jest stosunkowo częstym działaniem niepożądanym ICIs, zaliczanym do immunologicznych zdarzeń niepożądanych (irAE). Kilka doniesień opisało śmiertelną hemoptyzy u pacjentów z rakiem płuca po terapii ICIs. Potencjalne mechanizmy obejmują szybkie zmniejszenie guza z odsłonięciem centralnych naczyń oraz immunologiczne uszkodzenie śródbłonka i zapalenie naczyń, predysponujące do krwawienia. Pomimo obiecujących sygnałów skuteczności, wieloośrodkowe badania nad ipilimumabem i nivolumabem po CRT budzą obawy dotyczące zwiększonej toksyczności, w tym zapalenia płuc i zgonów związanych z leczeniem.

Mimo opisów przypadków hemoptyzy po ICIs, dowody na poziomie autopsji wyjaśniające mechanizmy po CRT pozostają ograniczone – szczególnie w kontekście, czy kruchość naczyń po CRT i następowa kavitacja pod wpływem ICIs przyczyniają się do śmiertelnego krwawienia przy braku pozostałości guza. W niniejszym artykule przedstawiamy przypadek pacjenta z SCC leczonego CRT, a następnie ipilimumabem i nivolumabem, który osiągnął całkowitą remisję patologiczną, lecz rozwinął kavitację i doznał śmiertelnej hemoptyzy – co zostało potwierdzone w badaniu autopsyjnym.

Jakie było leczenie i przebieg choroby u pacjenta?

68-letni mężczyzna z wywiadem 60 paczkolat palenia tytoniu, nadciśnieniem i cukrzycą został skierowany do szpitala z powodu nieprawidłowego cienia w klatce piersiowej. Badanie wykazało zmianę o średnicy 70 mm w prawym wnęce płucnym. Biopsja przezoskrzelowa potwierdziła rozpoznanie raka płaskonabłonkowego. PET-CT z 18F-FDG nie wykazało przerzutów odległych, ale stwierdzono akumulację znacznika w prawym węźle nadobojczykowym, co odpowiadało stadium klinicznemu IIIC (cT4N3M0). Nie zidentyfikowano mutacji kierunkowych, a ekspresja PD-L1 w guzie wynosiła 50%.

Pacjent został zakwalifikowany do chemioradioterapii (karboplatyna 200 mg i paklitaksel 70 mg tygodniowo wraz z radioterapią 60 Gy w 30 frakcjach). Po zakończeniu CRT zmiana w prawym wnęce zmniejszyła się. Jednak dwa tygodnie później pacjent zgłosił ból brzucha i wzdęcia. CT z kontrastem ujawniło pogrubienie ściany jelita cienkiego z dodatkowymi obrazami sugerującymi rozsiew otrzewnowy. Mimo braku histologicznego potwierdzenia, brak poprawy po dekompresji żołądkowej i płynoterapii oraz obraz radiologiczny sugerowały chorobę przerzutową. Zastosowano terapię drugiej linii: karboplatyna 560 mg, paklitaksel 330 mg, ipilimumab 60 mg i nivolumab 360 mg (dzień 75), co poprawiło objawy brzuszne.

Po 2 cyklach terapii drugiej linii rozpoczęto leczenie podtrzymujące ipilimumabem (60 mg co 6 tygodni) i nivolumabem (360 mg co 3 tygodnie) w dniu 123. W dniu 129 pojawił się kaszel i duszność wraz z pogorszeniem cienia w prawym górnym płacie, co sugerowało zapalenie płuc związane z radioterapią lub immunoterapią. Leczenie prednizolonem (PSL, 60 mg/d) poprawiło objawy i obraz radiologiczny. Dawkę PSL stopniowo zmniejszano do 40 mg (dzień 137) i 30 mg (dzień 145).

Co doprowadziło do śmiertelnej hemoptyzy?

Dawkę PSL zwiększono do 60 mg/d, a także włączono tazobaktam z piperacyliną. Wraz ze spadkiem poziomu CRP, kavitacyjna zmiana w prawym górnym płacie nadal się powiększała. Posiew plwociny był ujemny, stężenie β-D-glukanu w surowicy było prawidłowe (8,7 pg/mL, zakres <20 pg/mL), a antygen Aspergillus był ujemny. Pacjent został wypisany w stabilnym stanie przy dawce PSL 27 mg/d. Jednak 25 dni po wypisie został przetransportowany z powodu zatrzymania krążenia i masywnej hemoptyzy. Pomimo tymczasowej resuscytacji krążeniowej pacjent zmarł tego samego dnia (dzień 230).

Przeprowadzono autopsję. Badanie makroskopowe wykazało ciężkie zrosty prawego górnego płata płuca ze ścianą klatki piersiowej z martwiczymi zmianami torbielowatymi i strukturami naczyniowymi. Badanie mikroskopowe ujawniło rozproszone naczynia w obrębie zorganizowanej tkanki martwiczej w płucach, co mogło być związane z masywną hemoptyzy. Nie stwierdzono żadnych dowodów obecności SCC. Posiewy uzyskane ze ściany kawity i skrzepów krwi w prawym górnym płacie wykazały obecność Pseudomonas aeruginosa, podczas gdy posiewy plwociny uzyskane w momencie tymczasowej resuscytacji były ujemne. Nie stwierdzono dowodów zakażenia grzybiczego. Żaden z narządów, w tym jelito cienkie, nie wykazał obecności raka, co wskazuje na całkowitą odpowiedź patologiczną.

Jakie mechanizmy przyczyniły się do śmiertelnego krwawienia?

Masywna hemoptyza w tym przypadku najprawdopodobniej wynikała z krwawienia w obrębie kavitacyjnej zmiany. Pęknięcie odsłoniętych naczyń wewnątrz zmiany jest prawdopodobne, przy czym CRT i ICIs mogły działać jako czynniki współistniejące. Kavitacyjne zmiany są związane ze zwiększonym ryzykiem hemoptyzy, a pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) i kavitacją częściej doświadczają krwawienia. W stadium III NSCLC kavitacja guza po CRT została opisana; w jednej grupie pacjentów 18% rozwinęło kavitację, a u tych pacjentów obserwowano stosunkowo częste ciężkie powikłania płucne, w tym śmiertelne krwotoki, co podkreśla potrzebę starannego zarządzania.

Napromienianie klatki piersiowej może indukować uszkodzenie śródbłonka, zapalenie i włóknienie, prowadząc do przebudowy naczyniowej i kruchości, co może przyczyniać się do ryzyka krwawienia w tym kontekście. Chociaż hemoptyza jest uważana za rzadkie działanie niepożądane ICIs, istnieją opisy przypadków hemoptyzy związanej z ICIs. Co więcej, w badaniach nad chemioterapią zawierającą bewacyzumab, dodanie ICIs było związane z wyższą częstością hemoptyzy w dużych badaniach nad niepłaskonabłonkowym NSCLC. Ryzyko krwawienia było szczególnie zauważalne w guzach z wcześniejszą kavitacją lub bliskością głównych naczyń – kontekstach klinicznych już rozpoznanych jako wysokie ryzyko krwotoku płucnego.

Kilka badań udokumentowało również znaczne zmniejszenie guza, po którym następowała kavitacja po leczeniu ICIs, czasami w kontekście wysokiej ekspresji PD-L1; w rzadkich przypadkach ta sekwencja zakończyła się śmiertelną hemoptyzy. Jednym z możliwych mechanizmów jest to, że interakcja między PD-L2 a receptorem BMP w nabłonku pęcherzykowym wyzwala nadmierne odpowiedzi uszkodzenia tkanek mediowane przez aktywowane limfocyty T podczas terapii ICIs. Ponadto, chociaż zapalenie naczyń jest rzadkim irAE, opisano zapalenie małych i dużych naczyń związane z ICIs, które może objawiać się jako rozlany krwotok pęcherzykowy; zatem immunologiczna kruchość naczyniowa stanowi kolejny prawdopodobny czynnik przyczyniający się u wybranych pacjentów.

Co ten przypadek oznacza dla praktyki klinicznej?

Ten opis przypadku dotyczy pacjenta z SCC w stadium IIIC, który rozwinął zmianę podejrzaną o przerzut do jelita cienkiego po CRT, a następnie otrzymał ipilimumab i nivolumab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie. Pacjent rozwinął zapalenie płuc popromienne i immunologiczne, które przeszło w zmiany kavitacyjne, i ostatecznie doznał śmiertelnej masywnej hemoptyzy. Autopsja nie wykazała dowodów złośliwości w płucach ani innych regionach, w tym w jelicie cienkim, co wskazuje na całkowitą remisję. Ten przebieg kliniczny sugeruje, że ipilimumab i nivolumab wywierają silne działanie przeciwnowotworowe, ale mogą prowadzić do potencjalnie śmiertelnych powikłań.

Szczególnie interakcja między kruchością naczyniową wywołaną przez CRT a aktywacją immunologiczną napędzaną przez ICIs może przyczyniać się do ryzyka kavitacji i hemoptyzy. IrAE mogą wpływać na wiele narządów, w tym płuca, układ endokrynny i skórę. Chociaż dokładne mechanizmy molekularne pozostają niezupełnie zdefiniowane, zaproponowano kilka hipotez: ICIs hamują cząsteczki regulujące sygnały kostymulacyjne, rozszerzając i aktywując repertuar limfocytów T. Chociaż zwiększa to odporność przeciwnowotworową, może również aktywować limfocyty T przeciwko antygenom wspólnym dla raka i prawidłowych tkanek. ICIs mogą wpływać na limfocyty B i indukować produkcję autoprzeciwciał, potencjalnie ujawniając lub zaostrzając utajoną autoimmunizację.

W leczeniu raka płuca wystąpienie irAE z ICIs było związane z poprawą wyników przeżycia, przy czym pacjenci, u których rozwinęły się irAE, wykazywali znacznie dłuższy czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowity czas przeżycia (OS) niż ci bez irAE. Zgłoszono również, że toksyczność płucna występuje częściej w terapii ICIs w raku płuca niż w innych typach nowotworów, z około 10% pacjentów z rakiem płuca doświadczających toksyczności płucnej, szczególnie wśród palaczy i osób z wcześniej istniejącą śródmiąższową chorobą płuc. W przeciwieństwie do tego, endokrynologiczne i dermatologiczne irAE były związane z przedłużonym PFS/OS, podczas gdy takie przedłużenie nie było konsekwentnie obserwowane dla płucnego irAE.

W chorobie w stadium IIIC, leczenie podtrzymujące durvalumabem po CRT jest obecnym standardem opieki; jednak podczas gdy ryzyko zapalenia płuc niskiego stopnia jest rozpoznane przy durvalumabie po CRT, nadmierne ryzyko ciężkiego zapalenia płuc nie było konsekwentnie obserwowane. Zbadano kilka strategii konsolidacji po CRT u pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III. W jednym badaniu pacjenci otrzymali jednoczesną CRT z nivolumabem, a następnie terapię podtrzymującą ipilimumabem plus nivolumab lub samym nivolumabem, a wyniki porównano z leczeniem podtrzymującym durvalumabem. Nie zaobserwowano poprawy w PFS i OS w porównaniu z durvalumabem, podczas gdy częstość zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3 (w tym zapalenia płuc) i zgonów związanych z leczeniem była wyższa w przypadku ipilimumabu plus nivolumabu niż w przypadku monoterapii durvalumabem.

Inne badanie porównujące ipilimumab i nivolumab po CRT z durvalumabem po CRT wykazało korzystne sygnały PFS i OS dla kombinacji, ale kosztem wyższych wskaźników irAE. Chociaż hemoptyza nie była szczegółowo zgłaszana w tych badaniach, dane sugerują zwiększoną toksyczność związaną z leczeniem ipilimumabem i nivolumabem po CRT. Jako potencjalne mechanizmy wyższych wskaźników zdarzeń niepożądanych po CRT do ICIs, rozważono następujące hipotezy: CRT przebudowuje mikrośrodowisko guza ze zwiększoną infiltracją limfocytów T CD8+; ucieczka immunologiczna guza może być związana z rozszerzonym kompartmentem wyczerpanych limfocytów T; a podanie ICIs może ożywić wyczerpane limfocyty T, zwiększając aktywność przeciwnowotworową, ale także potencjalnie zwiększając toksyczności immunologiczne.

Jakie są ograniczenia tego przypadku i główne wnioski?

Jako ograniczenie niniejszej dyskusji przypadku, możliwość przerzutu do jelita cienkiego została ustalona wyłącznie na podstawie klinicznej, bez histopatologicznego potwierdzenia. Podczas autopsji nie przeprowadzono oceny immunohistochemicznej śródbłonka i ściany naczyniowej, barwienia włókien elastycznych oraz rekonstrukcji naczyniowej; dlatego ilościowa ocena uszkodzenia naczyniowego była ograniczona. Ponadto wahania dawki kortykosteroidów i stosowanie antybiotyków mogły wpłynąć na przebieg choroby, co utrudnia jasne przypisanie przyczynowe.

“Śmiertelna hemoptyza w tym przypadku była najprawdopodobniej wynikiem złożonego mechanizmu: martwicy wywołanej terapią z kavitacją, prowadzącej do odsłonięcia i pęknięcia naczyń w obrębie lub w sąsiedztwie kawity, oraz uszkodzenia śródbłonka związanego z CRT i przebudowy naczyniowej, która zwiększyła skłonność do krwawienia” – piszą autorzy badania.

Klinicyści powinni rozważyć zmiany wywołane radioterapią w mikrośrodowisku guza, rozważyć potencjalne działania niepożądane związane z nadmierną aktywacją immunologiczną i starannie rozważyć ekspresję PD-L1 oraz ogólne ryzyko toksyczności przed rozpoczęciem ICIs po CRT. Szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów z kavitacyjnymi zmianami w płucach, historią palenia, chorobami współistniejącymi oraz bliskością zmian guzkowych do dużych naczyń. Monitorowanie pacjentów podczas zmniejszania dawki sterydów oraz przy stosowaniu terapii antybiotykowych jest kluczowe dla wczesnego wykrywania powikłań.

Jakie są kluczowe przesłania z tego przypadku dla onkologów?

Opisany przypadek 68-letniego pacjenta z rakiem płaskonabłonkowym płuca w stadium IIIC ilustruje złożoną interakcję między skutecznością a toksycznością terapii skojarzonej. Pomimo osiągnięcia całkowitej remisji patologicznej po chemioradioterapii i leczeniu ipilimumabem z nivolumabem, pacjent zmarł wskutek masywnej hemoptyzy związanej z kavitacją zmiany płucnej i uszkodzeniem naczyń. Badanie autopsyjne potwierdziło brak pozostałości nowotworu, co podkreśla skuteczność terapii, ale jednocześnie ujawniło obecność zorganizowanej martwicy z rozproszonymi naczyniami – prawdopodobnym źródłem śmiertelnego krwawienia.

Mechanizm śmiertelnej hemoptyzy w tym przypadku był wieloczynnikowy: kavitacja wywołana terapią prowadziła do odsłonięcia i pęknięcia naczyń, a uszkodzenie śródbłonka i przebudowa naczyniowa po CRT zwiększyły skłonność do krwawienia. Chociaż nie można wykluczyć wtórnego zakażenia bakteryjnego (Pseudomonas aeruginosa), progresja kavitacji pomimo antybiotykoterapii oraz negatywne wyniki na grzybice sugerują, że infekcja odgrywała drugorzędną rolę. Przypadek ten podkreśla potrzebę starannej oceny ryzyka u pacjentów kwalifikowanych do immunoterapii po chemioradioterapii, szczególnie w kontekście wysokiej ekspresji PD-L1, lokalizacji guza w pobliżu głównych naczyń oraz historii palenia tytoniu.

Klinicyści powinni zachować szczególną czujność wobec pacjentów rozwijających kavitacyjne zmiany płucne po CRT i ICIs, monitorować ich ściśle pod kątem objawów krwawienia oraz rozważyć wczesną interwencję przy pierwszych oznakach pogorszenia. Wyniki tego przypadku sugerują, że korzyści z agresywnej immunoterapii po CRT muszą być starannie wyważone względem ryzyka ciężkich, potencjalnie śmiertelnych powikłań naczyniowych. Dalsze badania nad mechanizmami uszkodzenia naczyń oraz strategie prewencyjne są niezbędne, aby poprawić bezpieczeństwo terapii skojarzonej u pacjentów z rakiem płuca w zaawansowanych stadiach.