Skala GRIm przewiduje skuteczność nivolumabu w raku nerki

Jak zmieniają się opcje terapeutyczne w mRCC?

Rak nerkowokomórkowy (RCC) stanowi około 2-3% wszystkich nowotworów złośliwych u dorosłych, a jego postać przerzutowa (mRCC) pozostaje istotną przyczyną zgonów nowotworowych pomimo znaczącego postępu w terapii. W ostatniej dekadzie nastąpiła rewolucja w leczeniu mRCC, od tradycyjnych terapii opartych na cytokinach, przez leki celowane, w tym inhibitory kinaz tyrozynowych ukierunkowane na angiogenezę (VEGFR-TKI) i inhibitory mTOR, aż po inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI), które zmieniły paradygmat leczenia poprzez reaktywację odpowiedzi przeciwnowotworowej zależnej od limfocytów T.

Nivolumab, pierwszy inhibitor punktu kontrolnego zatwierdzony do leczenia mRCC w 2015 roku po badaniu CheckMate-025, wykazał znaczącą poprawę przeżycia w porównaniu z ewerolimusem u pacjentów opornych lub nietolerujących terapii VEGFR-TKI. Obecnie kombinacje oparte na ICI stały się standardem leczenia pierwszej linii we wszystkich grupach ryzyka według kryteriów International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), wykazując szczególną skuteczność u pacjentów z pośrednim i wysokim ryzykiem. Niemniej jednak, nivolumab pozostaje kluczową opcją leczenia drugiej linii po terapii VEGFR-TKI.

Mimo znaczącej poprawy wyników leczenia u wielu pacjentów, precyzyjna identyfikacja osób, które odniosą największe korzyści z immunoterapii, pozostaje wyzwaniem. Tradycyjne modele prognostyczne, takie jak skale Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) i IMDC, są szeroko stosowane do stratyfikacji pacjentów z mRCC, jednak zostały one opracowane w oparciu o dane pacjentów leczonych cytokinami lub VEGFR-TKI, co ogranicza ich przydatność w erze immunoterapii.

Stan zapalny związany z nowotworem odgrywa kluczową rolę w rokowaniu i odpowiedzi na leczenie. Różne wskaźniki zapalne pochodzące z krwi obwodowej, w tym stosunek neutrofili do limfocytów (NLR), stosunek płytek krwi do limfocytów (PLR), pochodny NLR, wskaźnik stanu zapalnego układowego (SII) i inne, wykazały potencjał w stratyfikacji pacjentów otrzymujących ICI, w tym nivolumab. Jednak pomimo obiecujących wyników, żaden z tych wskaźników nie wszedł do rutynowej praktyki klinicznej.

Jak zaprojektowano badanie skali GRIm?

W kontekście poszukiwania nowych narzędzi prognostycznych, na szczególną uwagę zasługuje skala Gustave Roussy Immune (GRIm), opracowana przez Bigot i współpracowników podczas badań klinicznych I fazy z zastosowaniem immunoterapii. Skala GRIm, integrująca poziom albuminy, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz stosunek neutrofili do limfocytów (NLR), oferuje praktyczne i ekonomiczne podejście do prognozowania wyników leczenia. Jej użyteczność wykazano w nowotworach płuc i przewodu pokarmowego, jednak jej znaczenie w RCC, szczególnie u pacjentów leczonych nivolumabem, nie zostało dotychczas zbadane.

Niniejsze badanie miało na celu ocenę wartości prognostycznej skali GRIm u pacjentów z mRCC otrzymujących nivolumab. W wieloośrodkowym, retrospektywnym badaniu analizowano dane kliniczne, patologiczne i radiologiczne, wraz z parametrami laboratoryjnymi, od 81 pacjentów z mRCC leczonych nivolumabem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej w okresie 10 lat (2014-2024). Do badania włączono pacjentów powyżej 18. roku życia, z cytologicznie lub histologicznie potwierdzonym mRCC, którzy otrzymali co najmniej jedną infuzję nivolumabu jako leczenie drugiej lub kolejnej linii oraz byli wcześniej leczeni przynajmniej jedną terapią anty-VEGF w fazie przerzutowej.

Wśród zebranych danych klinicznych i patologicznych szczególne znaczenie miały parametry laboratoryjne, wykorzystywane do obliczenia skali GRIm. Ocena laboratoryjna obejmowała poziomy LDH i albuminy, mierzone za pomocą automatycznych analizatorów biochemicznych, oraz liczby neutrofili i limfocytów, uzyskiwane za pomocą analizatorów hematologicznych. Parametry laboratoryjne były mierzone w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nivolumabem. Wynik GRIm obliczano dla każdego pacjenta według następujących kryteriów: poziom LDH w zakresie normy (0 punktów) lub powyżej górnej granicy normy (UNL) wynoszącej 200 U/L (1 punkt); poziom albuminy ≥ 35 g/L (0 punktów) lub < 35 g/L (1 punkt); NLR ≤ 6 (0 punktów) lub > 6 (1 punkt). Pacjentów stratyfikowano na dwie kategorie ryzyka: niskie ryzyko (wynik 0-1) i wysokie ryzyko (wynik 2-3).

Nivolumab podawano dożylnie w dawce 3 mg/kg lub stałej dawce 240 mg co dwa tygodnie, zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Leczenie kontynuowano do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, zgonu lub decyzji pacjenta. W przypadkach, gdy pacjenci wykazywali korzyść kliniczną pomimo radiologicznej progresji choroby, terapia mogła być kontynuowana według uznania lekarza prowadzącego. Pacjentów monitorowano od rozpoczęcia terapii nivolumabem do zgonu lub daty ostatniej odnotowanej oceny klinicznej. Progresję choroby oceniano za pomocą zaawansowanych technik obrazowania, w tym PET-CT, CT i MRI, wykonywanych zazwyczaj w odstępach 6-12 tygodni, w zależności od oceny klinicznej lekarza i stanu choroby.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były przeżycie wolne od progresji (PFS) i przeżycie całkowite (OS). PFS definiowano jako czas od pierwszego podania nivolumabu do progresji choroby (radiologicznej lub klinicznej) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. OS obliczano od rozpoczęcia terapii nivolumabem do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Odpowiedzi na leczenie klasyfikowano jako całkowitą odpowiedź (CR), częściową odpowiedź (PR), stabilizację choroby (SD) lub progresję choroby (PD) zgodnie z kryteriami RECIST. ORR definiowano jako sumę CR i PR, natomiast DCR obejmował CR, PR i SD.

Jakie są wyniki kliniczne i statystyczne?

Charakterystykę demograficzną i kliniczną pacjentów podsumowano za pomocą statystyk opisowych. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako częstości i odsetki, natomiast zmienne ciągłe wyrażono jako mediany z przedziałami międzykwartylowymi (IQR). Różnice w zmiennych demograficznych i klinicznych między grupami niskiego i wysokiego wyniku GRIm analizowano za pomocą testów chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, stosownie do potrzeb. Wyniki przeżycia, w tym PFS, OS i DOR, szacowano metodą Kaplana-Meiera, a różnice między grupami porównywano za pomocą testu log-rank. Zmienne z wartością p < 0,05 w analizie jednowymiarowej i dobrze znane czynniki prognostyczne zostały włączone do modeli wielowymiarowych. Analizy jednowymiarowe i wielowymiarowe przeprowadzono za pomocą modeli regresji proporcjonalnego hazardu Coxa w celu obliczenia współczynników hazardu (HR) i 95% przedziałów ufności (CI).

Wśród 81 pacjentów włączonych do badania, mediana wieku wynosiła 63 lata, większość stanowili mężczyźni (72,8%), a 84% miało histologicznie potwierdzony rak jasnokomórkowy. 48,1% pacjentów otrzymało nivolumab jako terapię drugiej linii, a 51,9% w kolejnych liniach leczenia. 61,7% pacjentów miało status sprawności ECOG 0, a 38,3% ECOG ≥1. Według klasyfikacji ryzyka IMDC, 23,5% pacjentów było w grupie korzystnego rokowania, 61,7% w grupie pośredniego ryzyka, a 14,8% w grupie wysokiego ryzyka. Podobnie, skala MSKCC klasyfikowała 19,8% jako grupę dobrego rokowania, 61,7% jako pośredniego ryzyka, a 18,5% jako wysokiego ryzyka. Pod względem rozkładu przerzutów, 46,9% pacjentów miało przerzuty do kości, 17,3% do płuc, a 19,8% do wątroby.

Porównując grupy według skali GRIm, nie zaobserwowano istotnych różnic w charakterystyce demograficznej, klinicznej ani w większości cech przerzutów między grupą niskiego (n=63) a wysokiego (n=18) wyniku GRIm, z wyjątkiem przerzutów do płuc, które były znacząco częstsze w grupie niskiego wyniku GRIm (p=0,04). Dodatkowo, pacjenci w grupie wysokiego wyniku GRIm częściej otrzymywali nivolumab w późniejszych liniach leczenia, choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,08). Zaobserwowano również tendencje do gorszego stanu sprawności ECOG (p=0,09) i wyższych wyników ryzyka IMDC (p=0,10) w grupie wysokiego wyniku GRIm.

W całej kohorcie pacjentów, większość osiągnęła kontrolę choroby (DCR: 60,5%), z ogólnym wskaźnikiem obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszącym 37% (30/81). W grupie niskiego wyniku GRIm, wskaźniki odpowiedzi były następujące: CR: 9,5% (n=6/63), PR: 34,9% (n=22/63), co daje ORR 44,4% (n=28/63). Natomiast w grupie wysokiego wyniku GRIm zaobserwowano znacznie niższe odpowiedzi: CR: 5,6% (n=1/18) i PR: 5,6% (n=1/18), co odpowiada ORR 11,1% (n=2/18). Różnica w ORR między grupami była statystycznie istotna (p=0,01).

Odnośnie czasu trwania odpowiedzi, w grupie niskiego wyniku GRIm, u jednego pacjenta z CR wystąpiła progresja po 24 miesiącach, podczas gdy pozostali pacjenci z CR wykazywali utrzymującą się odpowiedź trwającą 26-56 miesięcy w momencie odcięcia danych. Wśród pacjentów z PR, mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wynosiła 18 miesięcy (95% CI: 1-37,5), z trwałymi odpowiedziami obserwowanymi w 45,5% przypadków (n=10/22). W grupie wysokiego wyniku GRIm, jedyny pacjent z CR miał czas trwania odpowiedzi wynoszący 54 miesiące, podczas gdy jedyny pacjent z PR doświadczył krótszego czasu trwania odpowiedzi wynoszącego 11 miesięcy.

PFS był znacząco dłuższy w grupie niskiego wyniku GRIm i wynosił 8,7 miesiąca (95% CI: 1,2-16,2) w porównaniu do 3,1 miesiąca (95% CI: 0,1-6,9) w grupie wysokiego wyniku GRIm (p=0,015). Krzywe Kaplana-Meiera ilustrujące PFS podkreślają tę statystycznie istotną różnicę między grupami. OS był również znacząco dłuższy w grupie niskiego wyniku GRIm i wynosił 23,3 miesiąca (95% CI: 3,8-42,8) w porównaniu do 8,8 miesiąca (95% CI: 0,1-19,5) w grupie wysokiego wyniku GRIm (p=0,004). Krzywe Kaplana-Meiera dla OS wykazują wyraźną przewagę przeżycia dla pacjentów w grupie niskiego wyniku GRIm.

W analizie jednoczynnikowej dla PFS, skala GRIm została zidentyfikowana jako jedyny istotny parametr kliniczny. Pacjenci w grupie wysokiego wyniku GRIm mieli znacząco wyższe ryzyko progresji choroby lub zgonu w porównaniu do pacjentów w grupie niskiego wyniku GRIm (HR: 2,01, 95% CI: 1,12-3,58, p=0,017). Żadne inne czynniki kliniczne ani demograficzne nie wykazały istotnych związków z PFS. W analizie wieloczynnikowej dla PFS, wysoki wynik GRIm zachował status niezależnego czynnika prognostycznego dla gorszego przeżycia wolnego od progresji (HR: 2,24, 95% CI: 1,29-4,59, p=0,006). Żadne inne zmienne, w tym wcześniejsza nefrektomia, grupa ryzyka IMDC czy miejsca przerzutów, nie osiągnęły istotności statystycznej.

W analizie jednoczynnikowej dla OS, trzy parametry kliniczne zostały zidentyfikowane jako istotne lub granicznie istotne czynniki prognostyczne. Pacjenci bez wcześniejszej nefrektomii wykazywali znacząco gorsze OS w porównaniu do tych, którzy przeszli zabieg (HR: 0,54, 95% CI: 0,29-0,99, p=0,049). Pacjenci w grupie wysokiego wyniku GRIm byli związani z wyraźnie gorszym OS w porównaniu do tych z niskim wynikiem GRIm (HR: 0,41, 95% CI: 0,22-0,78, p=0,006). Grupa wysokiego ryzyka wykazała graniczną istotność, z tendencją do gorszego OS w porównaniu do grupy niskiego/pośredniego ryzyka (HR: 1,76, 95% CI: 0,93-3,42, p=0,09). W analizie wieloczynnikowej dla OS, jedynym niezależnym czynnikiem prognostycznym związanym z gorszym OS (HR: 2,17, 95% CI: 1,09-4,34, p=0,03) był wysoki wynik GRIm. Chociaż zmienne obejmujące przerzuty do kości i przerzuty do płuc nie były istotne w analizie jednoczynnikowej, zostały one włączone do modelu wieloczynnikowego w celu zapewnienia kompleksowej oceny. Jednak zmienne te nie utrzymały istotności statystycznej w analizie wieloczynnikowej (p > 0,05).

Czy skala GRIm optymalizuje strategie leczenia?

Szybka identyfikacja pacjentów z mRCC, u których dochodzi do progresji podczas lub po terapii antyangiogennej, nivolumab stał się standardową opcją leczenia ze względu na wykazane korzyści w zakresie OS, trwałe odpowiedzi i korzystny profil bezpieczeństwa. W badaniu klinicznym III fazy CheckMate 025, które objęło 821 pacjentów z zaawansowanym mRCC, którzy otrzymali jedną lub dwie wcześniejsze terapie antyangiogenne, nivolumab osiągnął medianę OS wynoszącą 25,8 miesiąca (95% CI: 22,4-30,0), medianę PFS wynoszącą 4,6 miesiąca (95% CI: 3,7-5,4) i ORR wynoszący 23 procent, w tym 1 procent CR i 22 procent PR. Ponadto, nivolumab wykazał mniej zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub wyższego (21 procent versus 37 procent) i znaczącą poprawę jakości życia. W naszej kohorcie pacjentów z mRCC leczonych nivolumabem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, mediana OS wynosiła 19,6 miesiąca (95% CI: 11,0-28,1), a mediana PFS wynosiła 7,4 miesiąca (95% CI: 1,7-13,1). ORR wynosił 37%, w tym 8,6% CR i 28,4% PR. Stosunkowo wysoki wskaźnik CR może wyjaśniać dłuższą medianę PFS i sugerować większą skuteczność leczenia w niektórych podgrupach pacjentów. Krótszy OS może być związany z krótszym czasem obserwacji, gorszym stanem sprawności ECOG (≥1) i stosowaniem nivolumabu w późniejszych liniach terapii. Jednak zdarzenia niepożądane nie były systematycznie dokumentowane w tej retrospektywnej kohorcie, dlatego nie można było przeprowadzić porównawczej analizy toksyczności między grupami według skali GRIm. Stanowi to dodatkowe ograniczenie badania.

Pomimo swojej skuteczności, nivolumab nie przynosi korzyści wszystkim pacjentom w równym stopniu, podkreślając potrzebę wiarygodnych biomarkerów do lepszej stratyfikacji pacjentów i optymalizacji strategii leczenia. Biomarkery takie jak obciążenie mutacjami nowotworowymi (TMB) i ekspresja PD-L1, choć predykcyjne w innych nowotworach, mają ograniczoną użyteczność w mRCC. W mRCC ekspresja PD-L1 jest związana z agresywnymi fenotypami guza, ale nie konsekwentnie przewiduje odpowiedzi na immunoterapię. Podobnie, poziomy TMB są ogólnie niskie w mRCC i wykazują słabe związki z skutecznością immunoterapii. Zamiast tego, skuteczność immunoterapii w mRCC wydaje się być bardziej zależna od immunologicznego mikrośrodowiska guza i jego cech genetycznych. Czynniki takie jak infiltracja limfocytów T CD8+, polaryzacja makrofagów związanych z guzem i obecność cytokin prozapalnych okazały się bardziej solidnymi predyktorami odpowiedzi. Zrozumienie tych elementów i zintegrowanie ich z praktyką kliniczną mogłoby poprawić selekcję pacjentów i zoptymalizować wyniki w mRCC.

Stan zapalny i niedobory żywieniowe są kluczowymi czynnikami wpływającymi na progresję nowotworów, odpowiedź na leczenie i rokowanie. Biomarkery oparte na krwi obwodowej zyskały uwagę ze względu na ich zdolność do odzwierciedlania tych parametrów i pomocy w stratyfikacji pacjentów. Używane w kombinacji, markery te wykazały większą użyteczność w przewidywaniu wyników przeżycia i kierowaniu strategiami leczenia. W tym kontekście, skala GRIm została opracowana w 2017 roku podczas badań klinicznych I fazy z immunoterapią w celu poprawy selekcji pacjentów i przewidywania przeżycia powyżej trzech miesięcy. Zaprojektowana, aby rozwiązać ograniczenia skali Royal Marsden Hospital (RMH) w warunkach immunoterapii, skala GRIm łączy albuminy, LDH i NLR, aby zapewnić kompleksowe narzędzie prognostyczne.

Skala GRIm została zwalidowana w różnych nowotworach, wykazując znaczącą wartość prognostyczną. Metaanaliza 15 badań (20 kohort) obejmująca 4997 pacjentów z nowotworami wykazała, że wysokie wyniki GRIm były silnie związane z gorszym OS (HR = 2,07; 95% CI: 1,73-2,48; p < 0,0001; I² = 62%) i krótszym PFS (HR = 1,42; 95% CI: 1,22-1,66; p < 0,0001; I² = 36%). Wyniki te podkreślają jej użyteczność w podejmowaniu decyzji klinicznych i jej potencjał do optymalizacji wyników w różnorodnych populacjach pacjentów.

Nasze badanie jest pierwszym, które ocenia wartość prognostyczną skali GRIm u pacjentów z mRCC leczonych nivolumabem. Stratyfikacja przy użyciu skali GRIm okazała się cennym narzędziem w przewidywaniu wskaźników odpowiedzi na leczenie i wyników przeżycia. Mediana OS została obliczona jako 23,3 miesiąca u pacjentów z niskimi wynikami GRIm, w porównaniu do zaledwie 8,8 miesiąca u tych z wysokimi wynikami GRIm (p = 0,004). Podobnie, mediana PFS wynosiła 8,7 miesiąca (95% CI: 1,2-16,2) w grupie niskiego GRIm, podczas gdy wynosiła 3,1 miesiąca (95% CI: 0,1-6,9) w grupie wysokiego GRIm (p = 0,015).

Co istotne, PFS u pacjentów, którzy osiągnęli PR w grupie niskiego GRIm, obliczono jako 18 miesięcy (95% CI: 1-37,5), ponad dwukrotnie dłuższy niż PFS obserwowany w całej grupie (7,3 miesiąca). To odkrycie podkreśla dramatyczną poprawę przeżycia wolnego od progresji wśród pacjentów z niskimi wynikami GRIm, którzy odpowiadają na leczenie. Ponadto, trwałą odpowiedź zaobserwowano u 45,5% pacjentów z PR (n = 10/22), podkreślając znaczenie skali GRIm w wyborze odpowiednich pacjentów do długotrwałej kontroli choroby.

Dodatkowo, większość pacjentów, którzy osiągnęli CR w grupie niskiego GRIm, nie doświadczyła progresji, z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym od 26 do 56 miesięcy. W przeciwieństwie do tego, zarówno wskaźniki CR, jak i PR były ograniczone do 5,6% w grupie wysokiego GRIm, wskazując na mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie u tych pacjentów. Skala GRIm skutecznie identyfikuje tę podgrupę o niskiej odpowiedzi na wczesnym etapie, umożliwiając rozważenie alternatywnych strategii terapeutycznych. Analiza wieloczynnikowa zidentyfikowała wysoki wynik GRIm jako niezależny negatywny czynnik prognostyczny dla OS (HR: 0,46; p = 0,03). Ponadto, wysokie wyniki GRIm były silnie związane z gorszym stanem sprawności ECOG (≥1) i późniejszymi liniami leczenia nivolumabem.

Skala GRIm czerpie swoją skuteczność z trzech kluczowych biomarkerów: LDH, NLR i albuminy, z których każdy wnosi unikalny wkład w progresję guza i rokowanie pacjenta. LDH wspiera wzrost guza i przerzuty, zaspokajając zapotrzebowanie energetyczne i promując środowisko zapalne poprzez aktywację IL-17 i IL-23. Ten proces hamuje limfocyty T CD8+ i komórki NK, ułatwiając unikanie odpowiedzi immunologicznej. NLR odzwierciedla protumorową aktywność neutrofili i immunosupresyjne efekty zmniejszonej liczby limfocytów, napędzając progresję guza. Albumina, marker stanu odżywienia, jest związana z kluczowymi wynikami, takimi jak gojenie ran, ryzyko infekcji i przeżycie, przy czym hipoalbuminemia nasila stan zapalny i dysfunkcję immunologiczną. Dowody z badań RCC potwierdzają wartość prognostyczną tych biomarkerów. Metaanalizy potwierdzają ich silną korelację z niekorzystnymi wynikami przeżycia, wzmacniając ich znaczenie kliniczne.

Najnowsze postępy w badaniach nad rakiem pęcherza moczowego ilustrują, jak racjonalne projektowanie leków i strategie oparte na biomarkerach przekształcają krajobraz terapeutyczny nowotworów układu moczowego. Duże wieloośrodkowe badanie w warunkach rzeczywistych, oceniające disitamab vedotin (RC48-ADC) w połączeniu z immunoterapią, wykazało niezwykłe wskaźniki odpowiedzi patologicznej, wyraźnie przewyższające historyczne schematy oparte na chemioterapii. Co ważne, badanie to obejmowało eksploracyjne analizy biomarkerów, które łączyły wrażliwość na leczenie z określonymi cechami mikrośrodowiska immunologicznego, podkreślając podwójną wartość kliniczną i translacyjną takich zintegrowanych podejść. Opierając się na tych wynikach, retrospektywne dane wieloośrodkowe porównujące immunoterapię, chemioterapię i ich kombinacje w warunkach neoadjuwantowych potwierdziły, że racjonalnie zaprojektowane strategie kombinacyjne dają lepsze odpowiedzi patologiczne i dłuższe przeżycie w porównaniu z monoterapią. Wyniki podkreślają heterogeniczność podgrup pacjentów, uwydatniając, że korzyść terapeutyczna nie jest jednolita i musi być interpretowana w kontekście różnorodności biologicznej. Wzmacnia to potrzebę predykcyjnych biomarkerów, które mogą kierować wyborem schematu, zapewniając, że każdy pacjent otrzymuje terapię najbardziej dostosowaną do biologii jego guza. Ostatnio koncepcja zachowania pęcherza moczowego pojawiła się jako możliwy wynik dla wybranych pacjentów leczonych immunoterapią neoadjuwantową, jak wykazały analizy wieloośrodkowe dopasowane pod względem skłonności. Co istotne, praca ta zintegrowała zaawansowane techniki multi-omiczne, w tym sekwencjonowanie RNA na poziomie pojedynczych komórek, które odkryły specyficzne sygnatury stromalne i immunologiczne związane z trwałą kontrolą choroby. Te molekularne spostrzeżenia dostarczają mechanistycznych wyjaśnień dla wyników klinicznych i pokazują, jak eksploracja multi-omiczna może udoskonalić selekcję pacjentów, wykraczając poza tradycyjne parametry kliniczno-patologiczne. Łącznie, badania te podkreślają, jak łączenie nowych czynników, racjonalne sekwencjonowanie leczenia i odkrywanie biomarkerów multi-omicznych może poprawić zarówno wyniki przeżycia, jak i strategie zachowania narządów, ustanawiając nowy standard w zarządzaniu nowotworami układu moczowego.

Skala GRIm integruje dostępne i klinicznie istotne biomarkery, aby poprawić stratyfikację pacjentów i ukierunkować indywidualne strategie leczenia. Jej włączenie do praktyki klinicznej może zoptymalizować wybór pacjentów, poprawić skuteczność terapeutyczną i zminimalizować niepotrzebne toksyczności, oferując pragmatyczne podejście do poprawy opieki onkologicznej w rzeczywistych warunkach klinicznych.

To badanie, choć pierwsze oceniające znaczenie prognostyczne skali GRIm u pacjentów z RCC leczonych nivolumabem, ma kilka ograniczeń. Jego wieloośrodkowy, retrospektywny charakter i stosunkowo mała wielkość próby ograniczają możliwość uogólnienia wyników. Dodatkowo, badanie nie oceniało innych markerów prognostycznych opartych na stanie zapalnym lub odżywieniu, takich jak NLR, dNLR, PLR, LMR czy SII, które mogłyby zapewnić bardziej kompleksową analizę. Równie ważne, brak podłużnych pomiarów skali GRIm ograniczył naszą zdolność do oceny dynamicznych zmian w trakcie leczenia. Takie czasowe oceny mogłyby dostarczyć cennych informacji o tym, czy wahania w skali GRIm korelują z ewoluującą skutecznością leczenia lub pojawiającą się opornością, tym samym udoskonalając jej siłę prognostyczną, szczególnie dla przeżycia całkowitego. Wreszcie, podczas gdy nivolumab był jednolicie stosowany w tej kohorcie, różnice we wcześniejszych leczeniach TKI i innych czynnikach specyficznych dla pacjenta mogły przyczynić się do heterogeniczności odpowiedzi.

Poza tymi ograniczeniami, należy uznać kilka dodatkowych ograniczeń. Po pierwsze, zdarzenia niepożądane nie były systematycznie dokumentowane w tej retrospektywnej analizie, co uniemożliwiło znaczące porównanie profili toksyczności między grupami skali GRIm. Ponieważ wyniki bezpieczeństwa stanowią kluczowy determinant kontynuacji leczenia i jakości życia, brak tych danych ogranicza kompleksowość naszej oceny. Po drugie, retrospektywny projekt niesie ze sobą nieodłączne ryzyko błędu selekcji i niekompletnego zbierania danych, szczególnie w odniesieniu do charakterystyk wyjściowych, takich jak choroby współistniejące, stan odżywienia i tolerancja wcześniejszego leczenia, które mogą wpływać na wyniki przeżycia. Po trzecie, stosunkowo krótki i heterogeniczny okres obserwacji mógł prowadzić do niedoszacowania długoterminowych wyników przeżycia, zwłaszcza u pacjentów osiągających trwałe odpowiedzi. Ponadto, podczas gdy nivolumab był jednolicie stosowany w tej kohorcie, różnice we wcześniejszych terapiach celowanych i linii leczenia mogły zakłócać wyniki przeżycia, zmniejszając precyzję naszych szacunków. Wreszcie, brak zewnętrznej walidacji i integracji biomarkerów, takich jak ekspresja PD-L1, obciążenie mutacjami nowotworowymi lub profilowanie multi-omiczne, uniemożliwia ekstrapolację wartości predykcyjnej skali GRIm poza badaną populację. Te ograniczenia podkreślają potrzebę przeprowadzenia większych, wieloośrodkowych, prospektywnych badań ze standaryzowanym raportowaniem toksyczności i integracją molekularnych i immunologicznych biomarkerów w celu potwierdzenia i rozszerzenia naszych wyników.

Podsumowując, badanie to podkreśla potencjał skali GRIm jako prostego, ekonomicznego narzędzia prognostycznego dla pacjentów z przerzutowym RCC leczonych nivolumabem w drugiej lub kolejnych liniach terapii. Wyniki wykazują, że wysoki wynik GRIm jest niezależnie związany z gorszym przeżyciem i odpowiedzią na leczenie, podkreślając jego użyteczność w stratyfikacji pacjentów. Chociaż konieczne są dalsze wieloośrodkowe, prospektywne badania w celu walidacji i rozszerzenia tych wyników, skala GRIm oferuje obiecującą drogę do optymalizacji decyzji terapeutycznych i poprawy wyników w praktyce klinicznej. Ponadto, włączenie skali GRIm do badań prospektywnych, wraz z nowymi biomarkerami molekularnymi i wieloomicznymi, może dodatkowo udoskonalić strategie wyboru pacjentów i ostatecznie przyczynić się do bardziej spersonalizowanego podejścia terapeutycznego w przerzutowym raku nerkowokomórkowym.

Podsumowanie

Badanie oceniło wartość prognostyczną skali Gustave Roussy Immune (GRIm) u 81 pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym leczonych nivolumabem w drugiej lub kolejnych liniach terapii. Skala GRIm, która integruje trzy łatwo dostępne parametry laboratoryjne – poziom albuminy, dehydrogenazy mleczanowej oraz stosunek neutrofili do limfocytów – okazała się skutecznym narzędziem stratyfikacji pacjentów. Analiza wykazała istotne różnice w wynikach leczenia między grupami ryzyka. Pacjenci z niskim wynikiem GRIm osiągnęli medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 23,3 miesiąca w porównaniu do 8,8 miesiąca w grupie wysokiego ryzyka, natomiast mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła odpowiednio 8,7 oraz 3,1 miesiąca. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie niskiego ryzyka i wynosił 44,4 procent w porównaniu do zaledwie 11,1 procent w grupie wysokiego ryzyka. W analizie wieloczynnikowej wysoki wynik GRIm okazał się niezależnym negatywnym czynnikiem prognostycznym zarówno dla przeżycia całkowitego, jak i przeżycia wolnego od progresji. Badanie potwierdza, że skala GRIm stanowi proste i ekonomiczne narzędzie prognostyczne, które może wspierać podejmowanie decyzji klinicznych i optymalizować strategie terapeutyczne u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym otrzymujących immunoterapię. Pomimo obiecujących wyników, retrospektywny charakter badania i stosunkowo niewielka liczebność grupy wymagają potwierdzenia w większych, prospektywnych badaniach wieloośrodkowych z uwzględnieniem dodatkowych biomarkerów molekularnych.