RP1 z niwolumabem w czerniaku opornym na anty-PD-1 – badanie IGNYTE

Czy onkolityczna immunoterapia może przełamać oporność na inhibitory PD-1?

Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego znacząco poprawiły rokowanie pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem. Jednak u około 30-50% chorych występuje oporność pierwotna na terapię anti-PD-1, a dodatkowe 25% rozwija oporność wtórną. Po progresji na terapii anti-PD-1 mediana przeżycia całkowitego w praktyce klinicznej wynosi zaledwie około 1 rok, a opcje terapeutyczne są ograniczone przez stan kliniczny pacjentów, suboptymalne wyniki oraz toksyczność dostępnych metod leczenia.

RP1 (vusolimogene oderparepvec) to immunoterapia onkolityczna nowej generacji, podawana doguzkowe. Jest to zmodyfikowany szczep wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), który został wyselekcjonowany ze względu na wzmocnioną aktywność onkolityczną. RP1 ekspresuje czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz fuzogenną glikoproteinę wirusa białaczki gibbonów (GALV-GP-R⁻), co zwiększa bezpośrednią aktywność onkolityczną, promuje immunogenną śmierć komórkową i wzmacnia ogólnoustrojowy efekt przeciwnowotworowy.

Jaki był cel badania IGNYTE?

Badanie IGNYTE to wieloośrodkowe, jednoramienne badanie kliniczne fazy II, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność RP1 w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, u których wystąpiła potwierdzona progresja podczas leczenia schematem zawierającym inhibitor PD-1. Do badania włączono 140 pacjentów w wieku ≥18 lat z nieoperacyjnym czerniakiem skóry w stadium IIIB-IV, którzy otrzymywali terapię anti-PD-1 przez co najmniej 8 tygodni – zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z inną terapią przeciwnowotworową, w tym w leczeniu adjuwantowym.

Pacjenci otrzymywali początkową dawkę RP1 (1 × 10⁶ jednostek tworzących plaki [PFU]/mL) doguzkowe, a następnie do siedmiu dodatkowych dawek w stężeniu 1 × 10⁷ PFU/mL co 2 tygodnie. Niwolumab (240 mg co 2 tygodnie) rozpoczynano wraz z drugą dawką RP1, kontynuując przez maksymalnie 8 cykli, a następnie podawano 480 mg co 4 tygodnie przez kolejne maksymalnie 21 cykli. RP1 wstrzykiwano bezpośrednio do zmian powierzchownych lub głębszych z użyciem odpowiedniego obrazowania.

Kogo objęło badanie – charakterystyka pacjentów

Mediana wieku pacjentów wynosiła 62 lata (zakres: 21-91 lat), 67,9% stanowili mężczyźni, a 73,6% to osoby rasy białej. Oporność pierwotna (zdefiniowana jako progresja w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii anti-PD-1) wystąpiła u 65,7% pacjentów, natomiast oporność wtórna (progresja po 6 miesiącach terapii anti-PD-1) u 34,3%. Mediana czasu trwania bezpośrednio poprzedzającej terapii anti-PD-1 wynosiła 4,6 miesiąca (zakres: 1,0-55,2 miesiąca).

W badaniu 46,4% pacjentów otrzymało wcześniej terapię anti-PD-1 w skojarzeniu (43,6%) lub sekwencyjnie (2,9%) z inhibitorem CTLA-4. Niemal połowa chorych (48,6%) miała stadium IVM1b/c/d choroby, 37,9% posiadało mutacje BRAF, u 33,6% poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) przekraczał górną granicę normy, a 56,4% miało nowotwory PD-L1-ujemne (<1%).

Jaką skuteczność wykazało połączenie RP1 z niwolumabem?

Mediana obserwacji w momencie pierwszorzędowej analizy wynosiła 15,5 miesiąca (zakres: 0,5-47,6 miesiąca), przy czym wszyscy pacjenci mieli potencjalnie co najmniej 12 miesięcy obserwacji. Mediana czasu do odpowiedzi wynosiła 4,5 miesiąca (zakres: 1,7-21,9 miesiąca). Obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) według RECIST 1.1 wyniósł 32,9% (95% CI: 25,2-41,3%), a odsetek całkowitych odpowiedzi (CR) 15,0% (95% CI: 9,5-22,0%).

Szczególnie imponujące okazały się dane dotyczące trwałości odpowiedzi. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 33,7 miesiąca (95% CI: 14,1 do nieosiągniętej [NR]), przy czym 69,5% odpowiedzi utrzymywało się przez co najmniej rok od ich rozpoczęcia. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) dla wszystkich pacjentów wynosiła 3,6 miesiąca (95% CI: 2,0-5,0), ale u odpowiadających na leczenie osiągnęła 35,5 miesiąca (95% CI: 21,3-NR), podczas gdy u nieodpowiadających tylko 1,9 miesiąca.

Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) również są obiecujące. Wskaźnik 1-rocznego OS wyniósł 75,3% (95% CI: 66,9-81,9%), a 2-rocznego OS 63,3% (95% CI: 53,6-71,5%). Mediana OS nie została osiągnięta dla odpowiadających na leczenie, podczas gdy dla nieodpowiadających wyniosła 18,5 miesiąca (95% CI: 12,9-26,2).

Czy odpowiedź występowała tylko w zmianach wstrzykiwanych?

Jednym z najbardziej fascynujących odkryć badania była odpowiedź zarówno w zmianach wstrzykiwanych, jak i niewstrzykiwanych – z podobną częstością, głębokością, trwałością i kinetyką. Wśród pacjentów odpowiadających na leczenie według RECIST 1.1, redukcja ≥30% wystąpiła w 93,6% (73/78) wstrzykiwanych zmian oraz w 79,0% (94/119) zmian niewstrzykiwanych. Co więcej, wśród 52 niewstrzykiwanych zmian w narządach trzewnych u odpowiadających na leczenie (w tym w płucach i wątrobie), 96,2% wykazało jakąkolwiek redukcję od wartości wyjściowej, a 65,4% zmniejszyło się o ≥30%.

Pseudoprogresja (początkowy wzrost guza przed odpowiedzią) była często obserwowana zarówno w zmianach wstrzykiwanych, jak i niewstrzykiwanych u pacjentów odpowiadających na leczenie. Odpowiedzi obserwowano również niezależnie od drogi podania – ORR wyniósł 29,8% przy wyłącznie powierzchownym wstrzyknięciu, 40,9% przy wyłącznie głębokich/trzewnych iniekcjach oraz 42,9% u pacjentów otrzymujących zarówno powierzchowne, jak i głębokie/trzewne wstrzyknięcia.

Które podgrupy pacjentów odniosły największą korzyść?

Analiza ORR w poszczególnych podgrupach klinicznych wykazała klinicznie istotne korzyści we wszystkich analizowanych grupach. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali zarówno terapię anti-PD-1, jak i anti-CTLA-4, ORR wyniósł 26,2% (95% CI: 16,0-38,5%). Dla pacjentów z pierwotną opornością na anti-PD-1 ORR osiągnął 34,8% (95% CI: 25,1-45,4%), a dla wtórnej oporności 29,2% (95% CI: 17,0-44,1%).

Szczególnie wysokie wskaźniki odpowiedzi zanotowano u pacjentów, którzy otrzymali terapię anti-PD-1 w leczeniu adjuwantowym – ORR wyniósł 44,4% (95% CI: 27,9-61,9%), w porównaniu z 28,8% (95% CI: 20,4-38,6%) u pacjentów otrzymujących nieadjuwantową terapię anti-PD-1. U pacjentów ze stadium IVM1b/c/d ORR wyniósł 25,0% (95% CI: 15,3-37,0%), co jest szczególnie istotne w kontekście zaawansowania choroby w tej grupie.

Interesujące wyniki uzyskano w zależności od statusu mutacji BRAF – ORR wyniósł 34,0% (95% CI: 21,5-48,3%) dla nowotworów z mutacją BRAF w porównaniu z 32,2% (95% CI: 22,6-43,1%) dla typu dzikiego. Poziom LDH również miał wpływ na odpowiedź: ORR wyniósł 25,5% (95% CI: 13,9-40,3%) dla pacjentów z poziomem LDH >ULN versus 35,9% (95% CI: 26,1-46,5%) dla LDH ≤ULN. Warto podkreślić, że nawet u pacjentów z nowotworami PD-L1-ujemnymi ORR osiągnął 24,1% (95% CI: 15,1-35,0%), podczas gdy dla PD-L1-dodatnich wyniósł 52,3% (95% CI: 36,7-67,5%).

Jakie zmiany immunologiczne wywołuje terapia RP1?

Analiza biomarkerów dostarczyła istotnych informacji na temat mechanizmu działania RP1. Immunohistochemia dostępnych biopsji wykazała zwiększoną infiltrację limfocytów T CD8+ z wyższym wynikiem CD8+ w 47,4% (37/78) próbek oraz zwiększoną ekspresję PD-L1 w 57,4% (39/68) próbek w dniu 43. w porównaniu z wartością wyjściową.

Sekwencjonowanie RNA ujawniło różnicową ekspresję genów między 10 odpowiadającymi na leczenie (5 CR i 5 PR) a 9 nieodpowiadającymi. Łącznie 313 genów było istotnie nadekspresjonowanych u odpowiadających na leczenie (skorygowane p<0,05, logFC >1) w porównaniu z zaledwie 5 genami u nieodpowiadających względem ich wartości wyjściowych. Te różnicowo ekspresjonowane geny obejmowały szeroki zakres genów związanych z funkcją limfocytów T, B i komórek NK, a także sygnalizacją chemokin i cytokin.

Analiza wzbogacania zestawów genów dodatkowo potwierdziła różnorodność zaangażowanych szlaków immunologicznych. Wygenerowana nieobciążona sygnatura genowa wykorzystująca różnicowo ekspresjonowane geny od odpowiadających na leczenie z najwyższą zmianą krotności (log₂FC >1,5, z wyłączeniem genów receptora limfocytów T i immunoglobulin) wykazała, że ekspresja genów była częściej różnicowo reprezentowana u odpowiadających na leczenie w porównaniu z wartością wyjściową. Te dane wspierają hipotezę, że indukcja zróżnicowanej sygnatury immunologicznej typu przeciwwirusowego przez RP1 może przyczyniać się do odpowiedzi na terapię.

Jaki był profil bezpieczeństwa kombinacji RP1 z niwolumabem?

Profil bezpieczeństwa połączenia RP1 z niwolumabem okazał się korzystny, z przewagą działań niepożądanych związanych z leczeniem (TRAEs) o stopniu 1/2. Ogólnie 90,0% (126/140) pacjentów doświadczyło co najmniej jednego TRAE dowolnego stopnia, podczas gdy tylko 12,9% (18/140) doświadczyło TRAE stopnia 3/4 (3,6% stopnia 4). To znacząco korzystniejszy profil w porównaniu z innymi dostępnymi opcjami terapeutycznymi w tej populacji pacjentów.

Najczęstsze TRAEs wszystkich stopni występujące u >20% pacjentów obejmowały: zmęczenie (32,9%), dreszcze (32,1%), gorączkę (30,7%) oraz nudności (22,1%). Hipofizalit i wysypka plamisto-grudkowa były jedynymi TRAEs stopnia 3, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta (n=2 każde). Łącznie odnotowano pięć TRAEs stopnia 4: zespół uwalniania cytokin, cytoliza wątrobowa, zwiększona lipaza, zapalenie mięśnia sercowego i pęknięcie śledziony (n=1 każde).

Kluczowym spostrzeżeniem jest brak zgonów związanych z leczeniem. Profil bezpieczeństwa RP1 w skojarzeniu z niwolumabem ogólnie pokrywał się z profilem monoterapii niwolumabem i nie wykazywał dowodów na addytywną toksyczność. To wyraźnie korzystniejszy profil w porównaniu z lifileucelem (gdzie prawie wszyscy pacjenci doświadczyli zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4, a śmiertelność związana z leczeniem wyniosła 7,5%) oraz kombinacją niwolumabu z ipilimumabem (zdarzenia niepożądane ≥3 stopnia u 57% pacjentów).

Jak te wyniki plasują się w kontekście dostępnych opcji terapeutycznych?

Wprowadzenie inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego znacząco poprawiło wyniki leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Jednak wielu pacjentów doświadcza progresji choroby podczas terapii anti-PD-1 podawanej jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych. Rokowanie po progresji pozostaje złe, z medianą OS wynoszącą około 1 rok, a dostępne opcje terapeutyczne mają istotne ograniczenia.

Lifileucel, jedyna zatwierdzona przez FDA terapia po niepowodzeniu terapii anti-PD-1, wymaga ścisłych kryteriów selekcji pacjentów i wiąże się ze znaczną toksycznością. Skuteczność połączonej terapii anti-PD-1 i anti-CTLA-4 jest ograniczona w tym kontekście, a 57% pacjentów z czerniakiem opornym na anti-PD-1/PD-L1 otrzymujących tę kombinację doświadcza TRAEs stopnia ≥3. Poprzednie badania wykazały, że tylko 6-7% pacjentów odpowiada na kontynuację monoterapii anti-PD-1 po potwierdzonej progresji na schemacie zawierającym inhibitor PD-1.

„RP1 w skojarzeniu z niwolumabem wykazał obiektywny odsetek odpowiedzi na poziomie 32,9% według RECIST 1.1, z redukcjami obserwowanymi zarówno w zmianach wstrzykiwanych, jak i niewstrzykiwanych oraz medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 33,7 miesiąca” – piszą autorzy badania, podkreślając przełomowy charakter tych wyników. ORR na poziomie 32,9% z 69,5% odpowiedzi trwających co najmniej 1 rok wyraźnie wskazuje na korzyść w porównaniu z oczekiwaniami dla samego niwolumabu.

Co wyróżnia RP1 spośród innych terapii onkolitycznych?

RP1 jest unikalny i odmienny od poprzednich immunoterapii onkolitycznych. Został skonstruowany z nowego izolatu klinicznego HSV-1, wyselekcjonowanego ze względu na jego wzmocnioną zdolność do zabijania szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych. RP1 koduje transgeny dla GM-CSF oraz GALV-GP-R⁻ (fuzogenną glikoproteinę wirusa białaczki gibbonów z usuniętą sekwencją R).

Ekspresja GALV-GP-R⁻ jest unikalna dla RP1 i wzmacnia zabijanie nowotworów poprzez wywoływanie fuzji komórka-komórka. Podstawowym efektem tego mechanizmu jest znaczne zwiększenie immunogennej śmierci komórkowej, a tym samym wzmocnienie ogólnoustrojowej aktywacji immunologicznej – co zostało wykazane w modelach przedklinicznych. Efekt ten jest dodatkowo wzmacniany w połączeniu z blokowaniem punktów kontrolnych układu odpornościowego.

W przeciwieństwie do talimogene laherparepvec (T-VEC), pierwszej zatwierdzonej przez FDA immunoterapii onkolitycznej, która również jest oparta na HSV, ale wykazała jedynie ograniczoną aktywność u pacjentów z czerniakiem opornym na anti-PD-1 (poza chorobą, która postępowała podczas lub po adjuwantowej terapii anti-PD-1), RP1 został zaprojektowany z myślą o zwiększonej skuteczności klinicznej poprzez multimodalną aktywność GALV-GP-R⁻.

Czy RP1 z niwolumabem może stać się nowym standardem w opornym czerniaku?

RP1 w skojarzeniu z niwolumabem wykazał klinicznie istotne i trwałe odpowiedzi przy korzystnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, który progresował podczas leczenia schematem zawierającym inhibitor PD-1. Kluczowym odkryciem jest osiągnięcie ORR na poziomie 32,9% z medianą DOR wynoszącą 33,7 miesiąca oraz 2-rocznym OS na poziomie 63,3%, przy jednoczesnym niskim odsetku ciężkich działań niepożądanych (12,9%) i braku zgonów związanych z leczeniem.

Odpowiedzi obserwowano zarówno w zmianach wstrzykiwanych, jak i niewstrzykiwanych – w tym odległych i trzewnych – z podobną częstością, głębokością i trwałością, co potwierdza ogólnoustrojowy charakter działania terapii. Klinicznie istotne wskaźniki odpowiedzi zaobserwowano we wszystkich analizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z gorszym rokowaniem – po wcześniejszej terapii anti-PD-1 i anti-CTLA-4, ze stadium IVM1b/c/d oraz z opornością pierwotną.

Głównym ograniczeniem badania jest jednoramkowy projekt, co wymaga kontekstualizacji wyników z danymi historycznymi. Na podstawie tych wyników fazy II trwa obecnie randomizowane badanie fazy III (IGNYTE-3; NCT06264180), oceniające RP1 w skojarzeniu z niwolumabem versus leczenie z wyboru lekarza u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem, który progresował po terapii anti-PD-1 i anti-CTLA-4. Jeśli badania randomizowane potwierdzą istotną aktywność, może to stać się nowym standardowym podejściem dla tej grupy pacjentów o wysokim niezaspokojonym zapotrzebowaniu medycznym.