Czy retrospektywne badanie przynosi nowe spojrzenie na leczenie ESCC?
Badanie retrospektywne przeprowadzone w Chiba University Hospital objęło pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ESCC), którzy otrzymali chemioradioterapię (CRT) z następczą terapią anty-PD-1 (niwolumab) w okresie od września 2019 do lutego 2023 roku. Grupę porównawczą stanowili pacjenci poddani radykalnej CRT między styczniem a grudniem 2018 roku, po której zastosowano chemioterapię inną niż niwolumab.
Do badania włączono 22 pacjentów leczonych niwolumabem i 14 pacjentów nieleczonych tym lekiem, spełniających kryteria: patologiczne rozpoznanie ESCC, wiek 20-90 lat, wcześniejsze leczenie schematem 5-fluorouracyl + cisplatyna (FP) oraz wykonane badania krwi po odpowiednim odstępie od zakończenia CRT lub chemioterapii. Skuteczność leczenia oceniano za pomocą tomografii komputerowej po dwóch lub czterech kursach niwolumabu, klasyfikując pacjentów do grupy odpowiedzi (częściowa odpowiedź [PR] lub stabilna choroba [SD]) lub grupy braku odpowiedzi (progresja choroby [PD]).
- Wskaźnik odpowiedzi na leczenie niwolumabem wyniósł 40,91% (9 z 22 pacjentów)
- Zidentyfikowano 6 istotnych parametrów predykcyjnych:
– masa ciała ≥53,5 kg
– liczba białych krwinek ≤5000/mm³
– bazofil ≥0,6%
– płytki krwi <145×10⁴/mm³ - albumina ≥3,9 g/dl - CRP ≤0,10 mg/dl - Pacjenci z 3 lub więcej korzystnymi parametrami wykazywali znacząco lepsze przeżycie
Jak oceniono skuteczność terapii i co mówią wyniki badań krwi?
Analiza wyników wykazała, że spośród 22 pacjentów leczonych niwolumabem, 9 znalazło się w grupie PR+SD, a 13 w grupie PD, co daje ogólny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 40,91%. Nie zaobserwowano istotnych związków między odpowiedzią na leczenie a wiekiem, płcią, stadium zaawansowania choroby czy ekspresją PD-L1. Znaczące różnice odnotowano natomiast w parametrach związanych z masą ciała (p<0,0001), wzrostem (p=0,0231) i wskaźnikiem masy ciała (BMI) (p=0,0002). Liczba kursów niwolumabu była istotnie wyższa w grupie PR+SD (p=0,0015). Analiza przeżycia wykazała znacząco lepsze rokowanie w grupie PR+SD w porównaniu z grupą PD (p=0,0004).
Badania krwi wykazały istotne różnice między grupami w zakresie liczby białych krwinek (WBC, p=0,0067), odsetka bazofilów (p=0,0042), liczby płytek krwi (PLT, p=0,0229), poziomu albuminy (ALB, p=0,0388), kreatyniny (CRE, p=0,0196), szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR, p=0,0470) oraz białka C-reaktywnego (CRP, p=0,0939). Wskaźnik CRP do albuminy (CAR) wykazywał tendencję do różnicy między grupami (p=0,0926), podczas gdy stosunek neutrofilów do limfocytów (NLR) i wskaźnik odżywczy (PNI) nie wykazały istotnych różnic.
- Stan odżywienia i zapalny pacjenta ma kluczowe znaczenie dla skuteczności immunoterapii
- Odkryto istotną rolę bazofilów w promowaniu odpowiedzi przeciwnowotworowej
- Masa ciała może być markerem integracyjnym stanu odżywienia i immunologicznego
- Główne ograniczenia:
– mała liczebność próby (36 pacjentów)
– badanie jednoośrodkowe
– wyniki wymagają potwierdzenia w większych badaniach
Jakie kryteria predykcyjne przewidują korzystną odpowiedź na leczenie?
Na podstawie indeksu Youdena określono wartości graniczne dla sześciu kluczowych zmiennych: masa ciała (BW ≥53,5 kg), WBC (≤5000/mm³), bazofil (≥0,6%), PLT (<145×10⁴/mm³), ALB (≥3,9 g/dl) i CRP (≤0,10 mg/dl). Test Fishera wykazał istotne różnice dla wszystkich tych parametrów. Korzystne wartości tych zmiennych były związane z lepszym rokowaniem, przy czym BW, WBC, bazofil i CRP wykazały statystyczną istotność.
Szczególnie interesujące było odkrycie, że wszyscy pacjenci z grupy PR+SD mieli co najmniej trzy korzystne zmienne, podczas gdy wszyscy z grupy PD mieli dwie lub mniej (p<0,001). Całkowite przeżycie było znacząco lepsze u pacjentów z trzema lub więcej korzystnymi zmiennymi w porównaniu do tych z dwiema lub mniej (p=0,0001).
Jakie znaczenie mają stan odżywienia i innowacyjne podejście immunologiczne w ESCC?
Badanie podkreśla znaczenie stanu odżywienia i zapalnego w odpowiedzi na immunoterapię. Masa ciała i albumina są ważnymi wskaźnikami stanu odżywienia, podczas gdy WBC i CRP są bezpośrednimi czynnikami związanymi ze stanem zapalnym. Nowotwory często indukują zarówno ostre, jak i przewlekłe zapalenie, a w środowiskach z istniejącym wcześniej ogólnoustrojowym zapaleniem odporność przeciwnowotworowa może być upośledzona.
Warto zauważyć, że rak przełyku jest ósmym najczęściej występującym nowotworem na świecie i szóstą przyczyną zgonów związanych z nowotworami. Nawet w przypadkach, gdy guz jest powierzchowny, wykazuje wysoki potencjał przerzutowy z niekorzystnym rokowaniem. ESCC pozostaje oporny na leczenie multimodalne, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 20% u pacjentów z chorobą w stadium IVb, którzy nie kwalifikują się do operacji. Chociaż neoadjuwantowa lub definitywna CRT jest standardowym leczeniem miejscowo zaawansowanego ESCC, wyniki leczenia pacjentów pozostają niezadowalające, z częstością nawrotów sięgającą 30-50%.
Immunoterapia z zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych wykazuje obiecujące wyniki. Jednak wskaźnik odpowiedzi na niwolumab, przeciwciało anty-PD-1 ukierunkowane na immunosupresyjny sygnał pomocniczy PD-1/PD-L1, w opornym na wcześniejsze leczenie ESCC wynosił 19% w badaniu ATTRACTION-3. Badania CheckMate 648 i KEYNOTE 590 również wykazały pewien stopień skuteczności terapeutycznej, podkreślając pilną potrzebę zwiększenia wskaźników odpowiedzi na immunoterapię w ESCC.
Czy komórki odpornościowe mogą być kluczem do skuteczniejszej terapii?
Szczególnie interesujące było odkrycie roli bazofilów, które w modelach mysich wykazano, że produkują chemokiny takie jak CCL3 i CCL4, promując w ten sposób infiltrację limfocytów T CD8+ do mikrośrodowiska guza. Sugeruje to, że aktywacja bazofilów może wzmacniać odporność przeciwnowotworową poprzez ułatwianie odrzucania guza przez limfocyty T CD8+. Ponadto, wykazano, że wzrost poziomu CCL3 w mikrośrodowisku guza promuje infiltrację limfocytów T i zwiększa skuteczność terapii blokującej PD-1. Chociaż mechanizm pozostaje niejasny, jedno z badań sugerowało, że bazofile wpływają na mikrośrodowisko guza za pośrednictwem makrofagów M2.
Badanie wykazało również istotne korelacje między masą ciała (BW) a kilkoma parametrami związanymi ze stanem zapalnym i odpornościowym, w tym WBC, bazofilami, płytkami krwi i CRP. Zależności te sugerują, że BW może odzwierciedlać nie tylko długoterminowy stan odżywienia, ale także ogólnoustrojowy stan zapalny i immunologiczny. Biorąc pod uwagę, że WBC, bazofile i CRP są zaangażowane w modulację immunologiczną związaną z nowotworem, BW może służyć jako marker integracyjny osi gospodarz-guz-układ immunologiczny.
Co ciekawe, w tej analizie BW nie wykazało istotnego związku z poziomem ALB. Chociaż ALB jest powszechnie stosowanym markerem stanu odżywienia, jest również negatywnym reaktantem ostrej fazy i może szybko spadać w odpowiedzi na stan zapalny, z powodu hamowania syntezy wątrobowej przez cytokiny. W przeciwieństwie do tego, BW może być mniej podatne na krótkoterminowe zmiany zapalne i może dokładniej odzwierciedlać podstawowy stan odżywienia i immunologiczny pacjenta.
Jakie wnioski płyną z ograniczeń badania?
Ograniczeniami badania była mała liczebność próby i jednoośrodkowy charakter. Wielkość kohorty, składającej się z 22 pacjentów otrzymujących niwolumab i 14 pacjentów kontrolnych, ograniczała moc statystyczną i mogła wprowadzić potencjalne błędy, zmniejszając tym samym możliwość uogólnienia wyników. W związku z tym wyniki należy interpretować z ostrożnością i traktować raczej jako generujące hipotezy niż ostateczne. Konieczne są badania na większą skalę, wieloośrodkowe, aby zweryfikować i rozszerzyć te ustalenia na szersze warunki kliniczne.
Pomimo tych ograniczeń, zidentyfikowane sześć zmiennych (BW, WBC, odsetek frakcji bazofilów, PLT, ALB i CRP) może być wartościowych dla przewidywania skuteczności leczenia inhibitorami punktów kontrolnych po CRT w ESCC. Dalsze badania na większej liczbie przypadków są konieczne do opracowania bardziej wiarygodnych metod predykcyjnych.
Podsumowanie
Badanie retrospektywne przeprowadzone w Chiba University Hospital dostarczyło nowych informacji na temat skuteczności leczenia raka płaskonabłonkowego przełyku (ESCC) z wykorzystaniem chemioradioterapii i immunoterapii niwolumabem. W analizie obejmującej 36 pacjentów, wskaźnik odpowiedzi na leczenie niwolumabem wyniósł około 41%. Kluczowym odkryciem było zidentyfikowanie sześciu istotnych parametrów predykcyjnych: masa ciała, liczba białych krwinek, odsetek bazofilów, liczba płytek krwi, poziom albuminy i białka C-reaktywnego. Pacjenci posiadający co najmniej trzy korzystne wartości tych parametrów wykazywali znacząco lepsze rokowanie. Szczególnie interesujące okazało się odkrycie roli bazofilów w promowaniu odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej. Badanie podkreśliło także znaczenie stanu odżywienia i zapalnego w skuteczności immunoterapii, choć jego ograniczeniem była niewielka liczba uczestników.
