W ostatnich badaniach dotyczących inhibitorów punktów kontrolnych (ICIs), takich jak nivolumab, zwrócono uwagę na ich wpływ na układ pokarmowy. Zgłaszane są przypadki działań niepożądanych, które mogą prowadzić do poważnych komplikacji, w tym do zakażeń. W artykule przedstawiamy przypadek 66-letniego mężczyzny z przerzutowym czerniakiem, który po terapii ICI doświadczył kolitis związanej z inhibitorami punktów kontrolnych oraz współistniejącego zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) i Yersinią. Badanie to dostarcza istotnych informacji na temat ryzyka zakażeń u pacjentów poddawanych terapii inhibitorami punktów kontrolnych oraz podkreśla konieczność monitorowania objawów i wczesnej diagnostyki.
Przypadek kliniczny: złożona sytuacja pacjenta
Pacjent, 66-letni mężczyzna, zdiagnozowany z przerzutowym czerniakiem po operacji Mohsa, zgłosił się z objawami biegunki o stopniu 2 (4-6 stolców dziennie). Po dwóch cyklach terapii ICI z użyciem ipilimumabu i nivolumabu oraz radioterapii po resekcji przerzutów do mózgu, pacjent nie uzyskał wystarczającej ulgi objawowej z zastosowaniem diphenoxylatu/atropiny i loperamidu. W związku z obawą o kolitis związane z inhibitorami punktów kontrolnych (ICIC), wstrzymano terapię ICI i rozpoczęto leczenie prednizonem w dawce 80 mg doustnie dziennie.
Wyniki badań: trudności w diagnozowaniu i leczeniu
Początkowo pacjent odpowiedział na leczenie steroidami, jednak objawy biegunki nawróciły, osiągając stopień 3 (≥7 stolców dziennie). Zdiagnozowano podejrzenie steroidoodpornej kolitis związanej z inhibitorami punktów kontrolnych. Po zwiększeniu dawki prednizonu do 100 mg planowano rozpoczęcie infuzji infliksymabu. Kolonoskopia ujawniła kolitis o nieokreślonym charakterze, a biopsje wykazały neutrofilowy naciek, sugerujący ostrą kolitis zakaźną. Początkowo nie wykryto wirusa CMV, jednak powtórne badanie panelu patogenów jelitowych wykazało obecność Yersinii. Objawy biegunki znacznie się poprawiły po zastosowaniu cyprofloksacyny i steroidów, co pozwoliło na wypisanie pacjenta z planem zmniejszania dawki steroidów.
Powrót objawów i dalsze komplikacje
Cztery dni po wznowieniu terapii nivolumabem pacjent ponownie zgłosił się z biegunką, która szybko postępowała do około 20 stolców dziennie (stopień 4). Wprowadzono dożylnie metyloprednizolon w dawce 1 mg/kg/d, a powtórna kolonoskopia wykazała rozlane zapalenie błony śluzowej jelita grubego z erozjami, przekrwieniem i kruchością. Biopsje ujawniły aktywną kolitis z naciekiem mononuklearnym, co mogło być wynikiem zarówno ICIC, jak i kolitis zakaźnej. Tym razem zdiagnozowano kolitis CMV, co wpłynęło na plan leczenia, skracając czas stosowania dożylnych steroidów. Po trzech tygodniach leczenia gancyklowirem i zmniejszaniu dawki steroidów pacjent poprawił się i został wypisany.
Dyskusja: znaczenie wczesnej diagnostyki i leczenia
Kolitis związana z inhibitorami punktów kontrolnych jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym terapii ICI. Infekcje jelitowe mogą naśladować objawy ICIC, co utrudnia diagnostykę i leczenie. Nasz przypadek podkreśla znaczenie wykluczenia przyczyn infekcyjnych u pacjentów z biegunką podczas terapii ICI. Opóźnienie w diagnostyce może prowadzić do poważnych konsekwencji klinicznych. Wysoki poziom podejrzenia klinicznego może prowadzić do szybkiej identyfikacji patogenu i odpowiedniej interwencji. Na przykład, leczenie antybiotykowe u naszego pacjenta rozwiązało podstawową infekcję, zapobiegając nieodpowiedniemu stosowaniu terapii immunosupresyjnej.
Mechanizm działania inhibitorów punktów kontrolnych
Neoplastyczne komórki często wykorzystują szlaki CTLA-4 i PD-1 do hamowania funkcji limfocytów T i rozwijania tolerancji immunologicznej. Terapia ICI celuje w te szlaki, jednak mechanizm ten jest niespecyficzny i może prowadzić do autoimmunizacji. ICIC jest wynikiem zniesienia osi CTLA-4 i PD-1 w błonie śluzowej jelita, co prowadzi do infiltracji przez aktywowane limfocyty T cytotoksyczne i pomocnicze. Mikrobiota jelitowa również może wpływać na rozwój ICIC.
Wnioski: kluczowe aspekty w zarządzaniu pacjentami
W przypadku pacjentów z objawami biegunki w trakcie terapii ICI, kluczowe jest wykluczenie infekcji oraz innych przyczyn, takich jak choroby zapalne jelit. Właściwa diagnostyka i leczenie mogą znacząco wpłynąć na wyniki kliniczne pacjentów. Zastosowanie terapii antybiotykowej w przypadku infekcji może pomóc w uniknięciu niepotrzebnego stosowania terapii immunosupresyjnej, co może prowadzić do dalszych komplikacji. Wnioski płynące z tego przypadku mogą posłużyć jako wskazówki dla lekarzy w monitorowaniu i zarządzaniu pacjentami poddawanymi terapii inhibitorami punktów kontrolnych.
Bibliografia
Gautam Misha, Jahagirdar Vinay, Mahadevia Himil, Sanders Kimberly, Campbell John P., Sylvestre Pamela B., Chhabra Rajiv, Clarkston Wendell and Jonnalagadda Sreenivasa S.. Double Whammy: A Case Report of Immune Checkpoint Inhibitor Colitis and Concomitant
