Nowa terapia łączona w leczeniu zaawansowanego raka nerki

Czy innowacyjne terapie zmienią oblicze leczenia ccRCC?

Batiraxcept w połączeniu z cabozantinibem wykazuje obiecującą skuteczność u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym typu jasnokomórkowego (ccRCC), szczególnie u tych, którzy byli wcześniej intensywnie leczeni – wynika z nowego badania klinicznego fazy 1b/2. Choć terapia samym batiraxceptem okazała się mieć ograniczoną skuteczność, to w połączeniu z cabozantinibem daje nadzieję na przezwyciężenie oporności na standardowe leczenie.

Ostatnia dekada przyniosła znaczący postęp w leczeniu zaawansowanego ccRCC, z medianą przeżycia całkowitego sięgającą nawet 53 miesięcy przy zastosowaniu terapii pierwszej linii kombinacjami inhibitorów punktów kontrolnych PD-1 i CTLA-4 lub inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI). Jednak większość pacjentów doświadcza progresji choroby i wymaga sekwencyjnego leczenia z zastosowaniem TKI, inhibitorów mTOR oraz czynników indukowanych hipoksją (HIF), często już tylko z intencją paliatywną.

Jak mechanizmy molekularne wpływają na oporność na terapię?

Inaktywacja genu von Hippel-Lindau (VHL) prowadzi do konstytutywnej ekspresji HIF-1a, co bezpośrednio zwiększa ekspresję receptora kinazy tyrozynowej anexelokto (AXL). Nadekspresja AXL jest związana z rozwojem oporności na inhibitory receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) w przedklinicznych modelach ccRCC. Wcześniejsze badania przedkliniczne z przewlekłym leczeniem linii komórkowych sunitynibem sugerują, że regulacja w górę receptorów MET i AXL stanowi mechanizm nabytej oporności na leczenie. Istotne jest, że zwiększona ekspresja w ccRCC była charakterystyczna dla AXL, ale nie obserwowano jej w przypadku innych receptorów blisko spokrewnionej rodziny TAM (Mer i Tyro3), co sugeruje, że AXL jest dominującą kinazą TAM zaangażowaną w ccRCC. AXL odgrywa również rolę w gęstości naczyń i wzroście guza w nerce, pośrednicząc w potencjale angiogennym komórek ccRCC.

Cabozantinib, doustny wielocelowy inhibitor kinaz tyrozynowych stosowany w leczeniu zaawansowanego ccRCC, hamuje aktywność enzymatyczną MET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3 i TIE-2. Natomiast batiraxcept, rekombinowane białko fuzyjne zawierające region pozakomórkowy AXL połączony z łańcuchem ciężkim ludzkiej immunoglobuliny G1 (Fc), działa jako receptor-pułapka wykazujący silne i specyficzne hamowanie AXL poprzez konkurencyjne wiązanie jego liganda, białka specyficznego dla zatrzymania wzrostu-6 (GAS6).

Czy badania przedkliniczne zapowiadają sukces kliniczny?

Badanie przeprowadzone przez Xiao i wsp. z wykorzystaniem modelu ksenoprzeszczepu ccRCC pochodzącego od pacjenta opornego na pazopanib wykazało, że leczenie małocząsteczkowym inhibitorem AXL lub rozpuszczalnym receptorem-pułapką AXL Fc o ultra-wysokim powinowactwie (sAXL) znacząco zmniejszyło objętość guza. Co więcej, kombinacja sAXL i małocząsteczkowego inhibitora AXL synergistycznie hamowała wzrost ksenoprzeszczepu i zmniejszała gęstość naczyń. “Nasze odkrycia przedkliniczne dostarczyły silnego uzasadnienia dla klinicznego badania inhibitorów AXL w połączeniu z lekami antyangiogennymi (TKI) w zaawansowanym ccRCC” – piszą autorzy badania.

Dodatkowo, jako białko ukierunkowane specyficznie na wiązanie GAS6, batiraxcept nie powinien wykazywać działań poza celem związanych z małocząsteczkowymi inhibitorami kinaz, co powinno skutkować lepszą tolerancją. Rzeczywiście, w badaniu klinicznym fazy 1 z pojedynczą dawką wzrastającą i powtarzanymi dawkami batiraxceptu w monoterapii u zdrowych ochotników (NCT03401528), batiraxcept był dobrze tolerowany i powodował natychmiastową maksymalną redukcję krążącego w surowicy GAS6 z zależnością od dawki i czasem trwania co najmniej 2 tygodnie. Zamiast tradycyjnego doboru dawki terapeutycznej przeciwnowotworowej przy użyciu maksymalnej tolerowanej dawki, do wyboru dawki ludzkiej ukierunkowanej na określone poziomy supresji GAS6 u pacjentów z rakiem zastosowano modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne. Na podstawie tych danych, w ccRCC testowano dawki batiraxceptu 15 mg/kg w monoterapii oraz 15 mg i 20 mg/kg w połączeniu z cabozantinibem.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Obecne badanie fazy 1b/2 miało na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności batiraxceptu w monoterapii oraz w kombinacjach u pacjentów z opornym lub wcześniej nieleczonym zaawansowanym ccRCC. Badanie zostało zatwierdzone przez IRB w 14 ośrodkach medycznych w Stanach Zjednoczonych i składało się z fazy 1b eskalacji dawki batiraxceptu (15 lub 20 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie) plus cabozantinib (60 mg doustnie codziennie) u pacjentów z opornym na leczenie ccRCC. Pierwszorzędowym punktem końcowym fazy 1b było określenie zalecanej dawki fazy 2 (RP2D) batiraxceptu plus cabozantinib. Pacjentów oceniano pod kątem zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (trAEs) na podstawie wersji 5.0 Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (CTCAE v5.0).

W fazie 2 badania testowano batiraxcept w zalecanej dawce fazy 2 (RP2D) w trzech kohortach ekspansji, aby dalej ocenić bezpieczeństwo i skuteczność batiraxceptu w monoterapii, w terapii dwulekowej z cabozantinibem (60 mg dziennie) oraz w terapii trójlekowej z cabozantinibem (40 mg dziennie) i niwolumabem (240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie). Pierwszorzędowym punktem końcowym fazy 2 był wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR), mierzony według kryteriów RECIST v1.1 z zastosowaniem dwustopniowego projektu Simona. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS) i wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli potwierdzoną całkowitą odpowiedź (CR), potwierdzoną częściową odpowiedź (PR) lub utrzymywali stabilną chorobę (SD) przez co najmniej 16 tygodni.

Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat lub starsi i mieli podstawową histologię typu jasnokomórkowego z miejscowo zaawansowanym rakiem nerki, co najmniej jedną mierzalną zmianą według RECIST v1.1, stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1 oraz odpowiednią funkcję narządów w ocenie laboratoryjnej. Pacjenci w kohortach monoterapii i terapii dwulekowej musieli otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię systemową, z wyłączeniem cabozantinibu. Pacjenci w kohorcie terapii trójlekowej nie mogli otrzymać wcześniej żadnej terapii systemowej z powodu zaawansowanego ccRCC.

Do badania włączono łącznie 72 pacjentów w okresie od 8 lutego 2021 r. do 21 kwietnia 2023 r., w tym 51 otrzymujących batiraxcept plus cabozantinib (kohorta terapii dwulekowej), 10 leczonych samym batiraxceptem (kohorta monoterapii) i 11 leczonych batiraxceptem, cabozantinibem i niwolumabem (kohorta terapii trójlekowej). W momencie odcięcia danych (21 kwietnia 2023 r.) 53 pacjentów przerwało leczenie, w tym 41 z powodu progresji choroby, 6 z powodu zdarzeń niepożądanych i 6 z innych powodów (wycofanie zgody i jeden zgon niezwiązany z leczeniem); 19 pacjentów pozostawało na leczeniu, w tym 5 w kohorcie terapii trójlekowej i 14 w kohorcie terapii dwulekowej.

W kohorcie terapii dwulekowej, obejmującej 51 pacjentów z opornym ccRCC, 26 pochodziło z części fazy 1b oceniającej batiraxcept na 2 poziomach dawkowania (15 mg/kg [n = 16] i 20 mg/kg [n = 10]) plus cabozantinib, a 25 z części fazy 2 oceniającej batiraxcept w RP2D (15 mg/kg) z cabozantinibem. Spośród wszystkich pacjentów mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres 40-81 lat), a 79% (n = 40) miało pośrednie lub wysokie ryzyko według skali International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC). Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej immunoterapię, 51% (n = 26) otrzymało wcześniej VEGF-TKI, a 47% (n = 24) otrzymało 2 lub więcej wcześniejszych linii terapii.

Jak określono skuteczność terapii dwulekowej?

Wśród 26 pacjentów włączonych do części fazy 1b nie zaobserwowano toksyczności ograniczających dawkę (DLT) przy żadnym poziomie dawki batiraxceptu (15 lub 20 mg/kg) plus cabozantinib (60 mg). Batiraxcept 15 mg/kg został zidentyfikowany jako RP2D na podstawie minimalnego stężenia skutecznego (MEC) i wstępnych danych dotyczących skuteczności.

Dla wszystkich 51 pacjentów, którzy otrzymali terapię dwulekową, ORR wynosił 43% (95% CI, 29%-58%). Jeden pacjent osiągnął całkowitą odpowiedź (CR) i pozostawał na terapii w momencie odcięcia danych. Wskaźnik kontroli choroby (DCR) wynosił 80% (95% CI, 67%-90%), a mediana przeżycia wolnego od progresji (mPFS) wynosiła 9,2 miesiąca (95% CI, 7,29-12,45). “Co ciekawe, wcześniejsza ekspozycja na TKI była związana z wyższym mPFS wynoszącym 11,4 miesiąca (n = 26, 95% CI, 7,2-17) w porównaniu z 9,2 miesiąca (n = 25, 95% CI, 6,4-9,3) dla tych, którzy nie otrzymali wcześniej terapii TKI, co sugeruje rolę szlaku AXL w oporności na TKI” – zauważają badacze.

Jakie wyniki osiągnięto w terapii mono- i trójlekowej?

W kohorcie monoterapii batiraxceptem włączono 10 pacjentów z opornym ccRCC. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres 47-83), 80% miało pośrednie lub wysokie ryzyko według IMDC, a 100% przeszło wcześniej 3-6 linii leczenia, w tym zarówno immunoterapię, jak i terapie TKI. Mediana PFS wynosiła 1,8 miesiąca (95% CI, 0,49-3,7), DCR wynosił 10%, a ORR 0%. Zdarzenia niepożądane jakiegokolwiek stopnia i stopnia 3 lub 4 związane z leczeniem wynosiły odpowiednio 80% i 10%, a częste trAEs obejmowały reakcje na wlew (30%), anemię (20%) i podwyższenie fosfatazy alkalicznej (ALK) (20%).

Z kolei w kohorcie terapii trójlekowej, spośród 11 wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym ccRCC, mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres 49-68), a 36% miało pośrednie lub wysokie ryzyko według IMDC. Mediana PFS nie została osiągnięta, ORR wynosił 55% (95% CI, 23%-83%), a ogólny DCR wynosił 64% (95% CI, 31%-89%). U wszystkich pacjentów wystąpiły trAEs, w tym u 64% trAEs stopnia 3 lub 4. Częste trAEs stopnia 3 lub 4 to podwyższenie ALT (27%), podwyższenie AST (18%), a także podwyższenie fosfatazy alkalicznej, nadciśnienie, anoreksja i podwyższenie amylazy (po 9,1%).

Czy profil bezpieczeństwa spełnia oczekiwania?

Badanie to pokazało akceptowalny profil bezpieczeństwa i zachęcający ORR u pacjentów z opornym ccRCC, którzy otrzymali terapię dwulekową batiraxceptem plus cabozantinib. Podobnie jak w obecnym badaniu, batiraxcept 15 mg/kg z paklitakselem został zidentyfikowany w badaniu fazy 1b dotyczącym opornego na platynę raka jajnika. Ta kombinacja batiraxceptu plus paklitaksel w porównaniu z samym paklitakselem została przetestowana w randomizowanym badaniu fazy 3, które nie osiągnęło swojego pierwszorzędowego punktu końcowego PFS, z medianą PFS wynoszącą 5,4 miesiąca w obu ramionach, co ostatecznie doprowadziło do przerwania rozwoju batiraxceptu przez sponsora.

Profil trAE batiraxceptu plus cabozantinibu był oczekiwany i w większości przypisywany TKI, przy czym zmęczenie, biegunka, nadciśnienie, PPES i nieprawidłowości w testach czynności wątroby były częstymi trAEs. Reakcje związane z infuzją były stopnia 1 lub 2 i unikalne dla batiraxceptu, ale możliwe do opanowania dzięki premedykacji steroidami i lekami przeciwhistaminowymi. Brak zwiększonych trAEs związanych z batiraxceptem został dodatkowo wykazany w kohorcie monoterapii, gdzie tylko u jednego pacjenta wystąpiło podwyższenie ALK stopnia 3 lub 4, a u trzech pacjentów reakcja na wlew stopnia 1 lub 2.

Jakie są wczesne sygnały skuteczności blokady GAS6/AXL?

Głównym celem tego badania fazy 1b/2 było przetestowanie blokady liganda AXL, GAS6, w połączeniu z batiraxceptem plus cabozantinib, wielocelowym TKI, który również hamuje receptor AXL. Wczesne sygnały skuteczności u 51 pacjentów z kohort terapii dwulekowej fazy 1b i 2 wykazały ogólny ORR 43% i mPFS 9,2 miesiąca, z wyższym PFS obserwowanym u pacjentów wcześniej leczonych VEGF (11,4 miesiąca). “Nasze odkrycia były zachęcające w kohorcie, w której prawie 50% pacjentów otrzymało ten schemat leczenia jako trzecią i późniejsze linie terapii systemowej” – podkreślają autorzy badania.

Inne współczesne terapie, takie jak inhibicja HIF lub inhibitor TKI tiwozanib, wykazują ORR na poziomie 18%-22%, co sugeruje potencjalną korzyść kliniczną z batiraxceptu i cabozantinibu. Monoterapia batiraxceptem u pacjentów z intensywnie leczonym ccRCC nie wykazała obiektywnych odpowiedzi, co sugeruje, że konkurencyjne wiązanie GAS6 bez blokowania aktywności niezależnej od liganda receptora AXL nie było w stanie przezwyciężyć oporności na TKI, która adaptowała się poprzez wiele szlaków. Batiraxcept plus niwolumab i cabozantinib w tej małej kohorcie poszukującej sygnału 11 wcześniej nieleczonych pacjentów działał podobnie do kombinacji niwolumabu plus cabozantinib, w tym wczesne punkty końcowe skuteczności, takie jak ORR. Okres obserwacji był niewystarczający, aby ocenić, czy trwałość odpowiedzi poprawiła się dzięki dodaniu batiraxceptu.

Czy strategia ta otwiera nowe perspektywy leczenia?

Niedawne badanie CONTACT-03 wykazało wyjątkowe wyniki monoterapii cabozantinibem u pacjentów leczonych immunoterapią z powodu ccRCC, z mPFS wynoszącym 10,8 miesiąca, co sugeruje, że wyniki z naszego badania mogły być napędzane przez sam cabozantinib, a nie przez kombinację, a ramię kontrolne z monoterapią cabozantinibem dostarczyłoby istotnych informacji. Ponadto możliwość oceny hipotezy, że ukierunkowanie na GAS6/AXL w ustawieniu leczenia pierwszej linii mogłoby zwiększyć czas trwania odpowiedzi, była nieadekwatna z powodu niewystarczającej obserwacji w momencie zakończenia badania. Możliwe, że pierwszorzędowy punkt końcowy ORR w tym ustawieniu mógłby być mylący i że ocena czasu trwania odpowiedzi i czasu do następnego leczenia mogłaby być bardziej zgodna z zapobieganiem oporności na TKI poprzez szlak sygnałowy GAS6/AXL.

Niestety, badanie zostało wcześnie zakończone, ponieważ sponsor zdecydował o przerwaniu programu batiraxceptu w kontekście negatywnego badania fazy 3 kombinacji batiraxceptu plus paklitaksel w porównaniu z paklitakselem u pacjentów z opornym rakiem jajnika. Chociaż dalsza ocena tej kombinacji nie jest możliwa z powodu braku dostępności komercyjnej, przyszłe badania z czynnikami ukierunkowanymi na szlak GAS6/AXL jako znany mechanizm oporności powinny być rozważone na podstawie tych wstępnych wyników.

Podsumowując, batiraxcept i cabozantinib miały oczekiwany i możliwy do opanowania profil toksyczności bez zwiększonych wskaźników zdarzeń niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki lub przerwania któregokolwiek z leków. Kombinacja batiraxceptu i cabozantinibu osiągnęła intrygujące sygnały skuteczności ORR w bardziej intensywnie leczonej populacji pacjentów. Czy w przyszłości zobaczymy nowe terapie celowane w szlak GAS6/AXL? Wyniki tego badania dają nadzieję, że strategia ta może być skuteczna w przezwyciężaniu oporności na standardowe terapie.

Podsumowanie

Badanie kliniczne fazy 1b/2 wykazało, że połączenie batiraxceptu z cabozantinibem może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym typu jasnokomórkowego. W grupie 51 pacjentów otrzymujących terapię dwulekową zaobserwowano wskaźnik odpowiedzi obiektywnej na poziomie 43%, a mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 9,2 miesiąca. Szczególnie wysoką skuteczność odnotowano u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami kinaz tyrozynowych, gdzie mediana przeżycia wolnego od progresji sięgnęła 11,4 miesiąca. Terapia wykazała akceptowalny profil bezpieczeństwa, a większość działań niepożądanych była związana głównie z podawaniem cabozantinibu. Monoterapia batiraxceptem okazała się mniej skuteczna, co sugeruje, że blokowanie samego szlaku GAS6/AXL nie jest wystarczające do przezwyciężenia oporności na standardowe leczenie. Mimo że badanie zostało przedwcześnie zakończone przez sponsora, uzyskane wyniki wskazują na potencjał terapeutyczny ukierunkowania na szlak GAS6/AXL w leczeniu zaawansowanego raka nerki.