Niwolumab w leczeniu opornego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego

Czym jest badanie niwolumabu w RR PCNSL?

Przedstawione badanie jest retrospektywną analizą krajową przeprowadzoną w czterech ośrodkach trzeciorzędowych w Korei, obejmującą pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (RR PCNSL). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa monoterapii niwolumabem u tych pacjentów.

Do analizy włączono 22 kolejnych pacjentów (11 mężczyzn i 11 kobiet) leczonych od listopada 2018 do września 2022 roku. Mediana wieku pacjentów w momencie diagnozy wynosiła 66 lat (zakres 34-81 lat). Wszyscy pacjenci mieli rozpoznany chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), przy czym u 15 pacjentów, u których możliwe było określenie podtypu immunohistochemicznego, 3 (20%) miało podtyp germinalny (GCB), a 12 (80%) podtyp non-GCB. W ramach leczenia pierwszej linii, 16 pacjentów otrzymało rytuksymab z wysokodawkowym metotreksatem (HD-MTX), prokarbazyna i winkrystyna (MPV), 5 pacjentów otrzymało MPV bez rytuksymabu, a 1 pacjent otrzymał monoterapię HD-MTX. Sześciu pacjentów przeszło autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), a dwóch radioterapię całego mózgu (WBRT) jako terapię konsolidującą.

Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem pacjenci otrzymali średnio 3 linie wcześniejszego leczenia (zakres 2-6). Terapia ratunkowa obejmowała etopozyd (n=13), schematy zawierające platynę (n=12), ponowne podanie HD-MTX (n=9), cytarabinę (n=9), lenalidomid (n=6), WBRT (n=8), ibrutynib (n=3) i ASCT (n=2). Rytuksymab był stosowany u ośmiu pacjentów. U 50% pacjentów stwierdzono chorobę oporną na leczenie przed włączeniem niwolumabu. Pacjenci rozpoczęli leczenie niwolumabem po medianie czasu 15,7 miesięcy od początkowej diagnozy PCNSL, przy medianie wieku 67 lat (zakres 37-82 lat). Według stratyfikacji ryzyka International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG), 4 (18,2%), 12 (54,5%) i 6 (27,3%) pacjentów zostało sklasyfikowanych odpowiednio jako grupy niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka.

Czy niwolumab wykazuje obiecujące wyniki terapeutyczne?

Wszyscy pacjenci otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie, z medianą 3 cykli leczenia (zakres 1-23). Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 41% (9/22), w tym 6 całkowitych odpowiedzi i 3 częściowe. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wynosiła 3,0 miesiące. Wszyscy czterej pacjenci z grupy niskiego ryzyka według IELSG uzyskali odpowiedź (100%), podczas gdy tylko 5 z 18 pacjentów (28%) z grup pośredniego i wysokiego ryzyka odpowiedziało na leczenie (p=0,028). Po medianie obserwacji wynoszącej 22,3 miesiące, szacowana mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 2,1 miesiąca, a jednoroczny wskaźnik PFS 36,9%. U pacjentów odpowiadających na leczenie szacowana mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) wynosiła 20,9 miesiąca. Szacowana mediana przeżycia całkowitego (OS) wynosiła 18,9 miesiąca, a jednoroczny wskaźnik OS 53,1%. Jak można było przewidzieć, pacjenci odpowiadający na leczenie wykazywali silną tendencję do wydłużonego OS (36,3 vs. 8,6 miesiąca, p=0,058). Wcześniejsze zastosowanie niwolumabu (3. linia vs. 4. linia lub późniejsza) nie wiązało się z wyższym wskaźnikiem odpowiedzi (40% vs. 42%), ale wykazywało lepszą tendencję OS (36,3 vs. 8,6 miesiąca, p=0,164).

Leczenie niwolumabem było ogólnie dobrze tolerowane – żaden pacjent nie wymagał redukcji dawki, a tylko u dwóch pacjentów wystąpiło opóźnienie leczenia (1 z powodu infekcji i 1 z powodu uogólnionego napadu padaczkowego). Napad padaczkowy był ostatecznie spowodowany progresją choroby, co doprowadziło do przerwania leczenia. Po zakończeniu terapii niwolumabem, 11 pacjentów otrzymało kolejne linie leczenia, w tym rytuksymab z lenalidomidem (n=4), radioterapię całego mózgu (n=3), ibrutynib (n=2), chemioterapię dokanałową (n=1) i chemioterapię wysokodawkową (n=1). W momencie ostatniej obserwacji 12 pacjentów żyło, a 10 zmarło (9 z powodu progresji chłoniaka i 1 z powodu COVID-19 dwa lata po zakończeniu leczenia niwolumabem).

Jak aberracje genomowe wpływają na wybór terapii w PCNSL?

PCNSL różni się od systemowego DLBCL z zajęciem OUN nie tylko lokalizacją anatomiczną, ale również aberracjami genomowymi. Jedną z charakterystycznych cech PCNSL jest wzbogacenie w zmiany liczby kopii chromosomu 9p24.1 (CNA) oraz wysoka ekspresja programowanej śmierci-1 (PD-1) i jej liganda PD-L1. Te aberracje genomowe występują również w klasycznym chłoniaku Hodgkina (cHL) i pierwotnym chłoniaku śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL), w których inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI) wykazały obiecujące wyniki.

Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o skuteczności inhibitorów punktów kontrolnych w PCNSL. W pierwszym doniesieniu Nayak i wsp. pięciu pacjentów z nawrotowym PCNSL lub zajęciem OUN przez pierwotnego chłoniaka jądra było leczonych niwolumabem, a wszyscy odpowiedzieli na leczenie (4 CR, 1 PR) z poprawą funkcji neurologicznych i przeżyciem bez progresji przez co najmniej 13 miesięcy. W rosyjskiej serii przypadków, wśród 9 pacjentów leczonych niwolumabem, 44% osiągnęło częściową odpowiedź, a 33% całkowitą odpowiedź, z 2-letnim PFS i OS odpowiednio 26% i 44%.

Istnieją również badania dotyczące kombinacji opartych na ICI u pacjentów z RR PCNSL. Ambady i współpracownicy opisali serię przypadków, w której sześciu pacjentów z RR PCNSL było leczonych rytuksymabem plus ICI (5 pembrolizumab, 1 niwolumab). Trzech pacjentów (50%) osiągnęło CR, podczas gdy pozostali trzej natychmiast wykazali progresję. W jednoramiennym badaniu fazy II, 18 pacjentów (16 PCNSL, 2 z wtórnym zajęciem OUN) było leczonych ibrutynibem plus niwolumab. ORR wynosił 78%, a 50% osiągnęło CR. Mediana PFS i OS wynosiła odpowiednio 6,6 i 25,4 miesiąca.

Jakie są perspektywy leczenia RR PCNSL?

Biorąc pod uwagę, że większość PCNSL to podtyp non-GCB, leki immunomodulujące (IMiDs) mogą być skuteczne w tej chorobie, a kilka małych badań uwzględniających IMiDs wykazało skuteczność. Trwa badanie kliniczne obejmujące lenalidomid i niwolumab dla pacjentów z PCNSL (NCT04609046).

Pomimo małej liczebności grupy i retrospektywnego charakteru, obecne badanie dostarcza cennych danych dotyczących skuteczności niwolumabu w RR PCNSL. Szczególnie istotna jest długotrwałość odpowiedzi u pacjentów reagujących na leczenie, przekraczająca 20 miesięcy, co rzadko obserwuje się w przypadku innych terapii stosowanych w nawrotowym PCNSL. Biorąc pod uwagę ograniczone możliwości leczenia pacjentów z RR PCNSL, niwolumab może stanowić odpowiednią opcję terapeutyczną, zwłaszcza dla pacjentów z niskim ryzykiem według klasyfikacji IELSG. Ponadto, ponieważ nie ma powszechnie akceptowanego “standardu opieki” dla RR PCNSL, podejścia terapeutyczne oparte na genomice będą niezbędne dla tej choroby, a niniejsze badanie dostarcza jednych z największych wyników leczenia ICI w PCNSL.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Korei objęło 22 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (RR PCNSL). Wszyscy pacjenci byli leczeni niwolumabem w dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie. Ogólny wskaźnik odpowiedzi wyniósł 41%, przy czym najlepsze rezultaty osiągnięto w grupie niskiego ryzyka według klasyfikacji IELSG, gdzie odpowiedź uzyskano u wszystkich pacjentów. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 18,9 miesiąca, a u pacjentów odpowiadających na leczenie mediana czasu trwania odpowiedzi osiągnęła 20,9 miesiąca. Terapia była dobrze tolerowana, bez konieczności redukcji dawek. Wyniki badania sugerują, że niwolumab może być skuteczną opcją terapeutyczną, szczególnie u pacjentów z niskim ryzykiem według IELSG, a jego skuteczność może być związana z charakterystycznymi dla PCNSL aberracjami genomowymi, w tym zmianami w ekspresji PD-1 i PD-L1.