Nivolumab z cabozantinibem w terapii raka nerki – wyniki badania ARON-1

Czy nowa era leczenia RCC nadeszła?

Nivolumab z cabozantinibem w praktyce klinicznej – przełomowe wyniki badania ARON-1 w leczeniu zaawansowanego raka nerki

Wprowadzenie terapii łączonych opartych na immunoterapii, czy to w postaci dwóch inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI), czy kombinacji ICI z inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-TKI), diametralnie zmieniło perspektywę leczenia i rokowanie pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC). Wszystkie te schematy, w tym nivolumab z ipilimumabem, pembrolizumab z axitinibem, nivolumab z cabozantinibem oraz pembrolizumab z lenvatinibem, wykazały istotne korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu do wcześniejszych standardów leczenia. Szczególnie badanie CheckMate 9ER udowodniło, że kombinacja nivolumabu z cabozantinibem w porównaniu do sunitynibu znacząco poprawiła przeżycie całkowite (OS) pacjentów z przerzutowym RCC, zmniejszając ryzyko zgonu o około 40%, a także wydłużając medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) z 8,3 do 16,6 miesiąca oraz zwiększając odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) z 27% do 55%, przy zachowaniu akceptowalnego profilu toksyczności.

Jak wygląda rzeczywista praktyka kliniczna?

Dane z rzeczywistej praktyki klinicznej (real-world data) stanowią cenne uzupełnienie wyników badań klinicznych III fazy, koncentrując się na subpopulacjach pacjentów często wykluczanych z badań klinicznych oraz umożliwiając generowanie hipotez dotyczących bezpośrednich porównań różnych terapii. Pozwalają również klinicystom ocenić rzadziej występujące lub późno pojawiające się działania niepożądane. W tym kontekście, badanie ARON-1 (NCT05287464) miało na celu analizę wyników leczenia w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej u pacjentów z przerzutowym RCC w wielu ośrodkach na całym świecie. Prezentujemy retrospektywną, wieloośrodkową analizę wyników leczenia pacjentów z przerzutowym RCC otrzymujących nivolumab z cabozantinibem w pierwszej linii w 17 krajach Europy, Azji oraz Ameryki Północnej i Południowej.

Badanie objęło 333 pacjentów leczonych kombinacją nivolumabu z cabozantinibem w pierwszej linii, wybranych spośród 4977 pacjentów z bazy danych ARON-1. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres 38-86), z przewagą mężczyzn (72%). U 82% pacjentów stwierdzono jasnokomórkowy rak nerkowokomórkowy, podczas gdy u pozostałych występowały podtypy niejasnokomórkowe, w tym brodawkowaty (13%), chromofobowy (2%) oraz inne (3%). Odróżnicowanie sarkomatoidalne zaobserwowano u 12% pacjentów. Sześćdziesiąt procent pacjentów przeszło nefrektomię przed rozpoczęciem leczenia systemowego.

Najczęstszymi miejscami przerzutów były płuca (60%) i odległe węzły chłonne (49%), przy czym u 65% pacjentów występowały przerzuty w więcej niż dwóch lokalizacjach. Zgodnie z kryteriami International mRCC Database Consortium (IMDC), 18% pacjentów zakwalifikowano do grupy dobrego rokowania, 54% do grupy pośredniego ryzyka, a 28% do grupy złego rokowania. Nivolumab podawano dożylnie w dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie, podczas gdy cabozantinib przyjmowano doustnie raz dziennie, z dawkami początkowymi wahającymi się od 20 do 40 mg w zależności od decyzji lekarza i tolerancji pacjenta.

Czy wyniki terapii łączonej zachwycają pacjentów?

Przy medianie obserwacji wynoszącej 15,9 miesiąca (95% CI 11,2-44,0), mediana OS w całej badanej populacji nie została osiągnięta (NR, 95% CI 40,0-NR), z 2-letnim wskaźnikiem OS wynoszącym 75%. “Te wyniki potwierdzają wysoką skuteczność kombinacji nivolumabu z cabozantinibem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, co jest szczególnie istotne, ponieważ nasza populacja obejmowała pacjentów często wykluczanych z badań klinicznych” – podkreślają autorzy badania.

Co ciekawe, mediana PFS wyniosła 33,7 miesiąca (95% CI 21,1-38,9), co jest wynikiem lepszym niż raportowanym w badaniu CheckMate 9ER (16,6 miesiąca). Czy ta różnica może wynikać z odmiennej metodologii oceny progresji w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej? W badaniach klinicznych oceny obrazowe wykonywane są zazwyczaj częściej (co 6 tygodni w początkowym okresie badania CheckMate 9ER), podczas gdy w praktyce klinicznej odstępy między badaniami są dłuższe (co 8-12 tygodni w badaniu ARON-1).

W całej badanej populacji obserwowano 19 całkowitych odpowiedzi (CR, 6%), 174 częściowe odpowiedzi (PR, 52%), 103 stabilizacje choroby (SD, 31%) i 37 progresji choroby (PD, 11%), co daje łączny wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (ORR) na poziomie 58%. Dwuletnie wskaźniki OS wynosiły odpowiednio 100%, 87%, 65% i 24% u pacjentów z CR, PR, SD lub PD (p<0,001). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 38,9 miesiąca (95% CI 33,7-NR) dla 58% pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź obiektywną. U pacjentów, którzy osiągnęli CR, mediana DOR nie została osiągnięta, a u tych z PR wyniosła 35,2 miesiąca (95% CI 32,3-44,0).

Jakie czynniki wpływają na przeżycie pacjentów?

Analizując wyniki w różnych podgrupach, zaobserwowano, że mediana OS nie została osiągnięta zarówno u pacjentów w wieku <70 lat, jak i ≥70 lat, a dwuletnie wskaźniki OS były podobne (80% vs 74%, p=0,401). Nie wykazano również istotnych różnic między mężczyznami i kobietami. Jednakże stan sprawności pacjentów miał kluczowe znaczenie - mediana OS nie została osiągnięta u pacjentów z ECOG PS 0-1, natomiast wyniosła zaledwie 8,4 miesiąca (95% CI 4,5-30,8) u pacjentów z ECOG PS ≥2 (p<0,001), z dwuletnimi wskaźnikami OS wynoszącymi odpowiednio 82% vs 23% (p<0,001).

Stratyfikując pacjentów według grup IMDC, mediana OS nie została osiągnięta w żadnej z trzech grup prognostycznych (p<0,001), z dwuletnimi wskaźnikami OS wynoszącymi 95%, 81% i 50% (p<0,001) odpowiednio u pacjentów z dobrym, pośrednim i złym rokowaniem. W grupie dobrego ryzyka zaobserwowano 12 CR (20%), 27 PR (46%), 16 SD (29%) i 4 PD (5%), z ORR wynoszącym 66%. W grupie pośredniego ryzyka wykazano 6 CR (4%), 97 PR (54%), 64 SD (35%) i 13 PD (7%), z ORR na poziomie 58%. Natomiast w grupie złego ryzyka stwierdzono 1 CR (1%), 50 PR (53%), 22 SD (24%) i 21 PD (18%), z ORR wynoszącym 54%. Czy te wyniki sugerują, że korzyści z leczenia kombinacją nivolumabu z cabozantinibem mogą być obserwowane we wszystkich grupach ryzyka, choć z różnym nasileniem?

Jeśli chodzi o histologię guza, mediana OS nie została osiągnięta u pacjentów z jasnokomórkowym RCC, podczas gdy wyniosła 27,8 miesiąca (95% CI 15,4-36,5) u pacjentów z histologiami niejasnokomórkowymi (p=0,784), z dwuletnimi wskaźnikami OS wynoszącymi odpowiednio 76% vs 64% (p=0,089). U 276 pacjentów z jasnokomórkowym RCC odnotowano 16 CR (7%), 148 PR (53%), 79 SD (28%) i 33 PD (12%), z ORR wynoszącym 60%. U 57 pacjentów z histologią niejasnokomórkową stwierdzono 1 CR (2%), 30 PR (47%), 24 SD (42%) i 2 PD (9%), z ORR na poziomie 49%.

Co więcej, mediana OS nie została osiągnięta zarówno u pacjentów z odróżnicowaniem sarkomatoidalnym, jak i bez niego (p<0,001), choć dwuletnie wskaźniki OS były istotnie różne (57% vs 78%, p=0,002).

Jakie wyzwania i porównania wynikają z terapii?

Mediana OS nie została osiągnięta u pacjentów po nefrektomii, natomiast wyniosła 32,8 miesiąca (95% CI 22,1-36,9) u osób, które nie przeszły nefrektomii (p<0,001), z dwuletnimi wskaźnikami OS wynoszącymi odpowiednio 83% vs 61% (p<0,001). Istotne różnice zaobserwowano również między pacjentami z przerzutami do kości, wątroby lub mózgu a pacjentami bez takich przerzutów.

W analizie wieloczynnikowej, ECOG-PS ≥2, odróżnicowanie sarkomatoidalne, grupa złego rokowania według IMDC, przerzuty do kości lub przerzuty do mózgu były istotnie związane z krótszym OS. “Identyfikacja tych czynników prognostycznych ma kluczowe znaczenie dla podejmowania decyzji klinicznych i może pomóc w stratyfikacji pacjentów, którzy mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania lub alternatywnych strategii leczenia” – komentują badacze.

Działania niepożądane stopnia 3-4 (G3-G4) obserwowano u 122 pacjentów (37%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były nadciśnienie tętnicze (9%), zespół ręka-stopa (8%), biegunka (7%), zmęczenie (7%) i niedoczynność tarczycy (4%). Redukcje dawki cabozantinibu zarejestrowano u 108 pacjentów (32%), przy czym 2% rozpoczęło leczenie cabozantinibem od dawki 20 mg/dobę, a 30% zmniejszyło dawkę w trakcie leczenia. U 22% i 12% pacjentów przerwano odpowiednio leczenie cabozantinibem lub nivolumabem z powodu działań niepożądanych G3-G4. Co istotne, mediana OS nie różniła się istotnie między pacjentami, którzy zmniejszyli dawkę cabozantinibu, a tymi leczonymi dawką standardową (p=0,322), z dwuletnimi wskaźnikami OS wynoszącymi odpowiednio 79% vs 72% (p=0,324). Ponadto, mediana OS nie została osiągnięta u pacjentów, którzy przerwali lub nie przerwali leczenia cabozantinibem (p=0,807) lub nivolumabem (p=0,235) z powodu działań niepożądanych G3-G4.

Spośród 333 pacjentów, 101 (30%) doświadczyło progresji podczas terapii nivolumabem z cabozantinibem. Z tej grupy, 57 pacjentów (56%) otrzymało kolejne linie leczenia, w tym sunitynib (26 pacjentów), axitinib (8), pazopanib (5), pembrolizumab z lenvatinibem (5), lenvatinib z everolimusem (5), everolimus (4), tivozanib (3), a jeden pacjent został włączony do badania klinicznego. Mediana PFS w drugiej linii leczenia wyniosła 5,3 miesiąca (95% CI 3,3-7,2).

Jak te wyniki mają się do danych z badania CheckMate 9ER? W badaniu klinicznym działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego zgłoszono u 75,3% pacjentów leczonych kombinacją, co stanowi znacznie wyższy odsetek niż 37% raportowane w badaniu ARON-1. Może to wynikać z mniej rygorystycznego monitorowania działań niepożądanych w codziennej praktyce klinicznej. Ponadto, redukcje dawki cabozantinibu były rzadsze w ARON-1 (32%) w porównaniu do CheckMate 9ER (56%), co sugeruje lepszą ogólną tolerancję leczenia w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

W przypadku niejasnokomórkowego RCC, wskaźniki odpowiedzi w badaniu ARON-1 były zgodne z tymi raportowanymi dla kohorty 1 badania fazy 2, z ORR wynoszącym odpowiednio 49% i 48%. Co ciekawe, jeden pacjent w badaniu ARON-1 osiągnął CR, podczas gdy w badaniu fazy 2 nie odnotowano żadnego przypadku CR. Jednakże odsetek PD był wyższy w ARON-1 (9% vs 3% w badaniu fazy 2). Dane z rzeczywistej praktyki klinicznej w tej podgrupie są szczególnie istotne ze względu na trudności w rekrutacji pacjentów z tym podtypem histologicznym do badań klinicznych.

Co oznaczają wyniki dla przyszłości leczenia RCC?

Badanie ARON-1 ma kilka mocnych stron, takich jak wieloośrodkowy charakter z globalną reprezentacją, największa jak dotąd liczba pacjentów oraz włączenie pacjentów o charakterystykach (np. histologicznych, stanie sprawności, przerzutach do mózgu), które są zwykle wykluczane z randomizowanych badań klinicznych. Jednak jako badanie retrospektywne, główne ograniczenia obejmują błąd selekcji przypadków (ponieważ pacjenci z niekompletnymi danymi zostali wykluczeni z badania) oraz zmienne zakłócające, których nie można było zmierzyć. Innym ograniczeniem jest krótszy czas obserwacji w porównaniu do badania CheckMate 9ER, które raportowało wyniki z medianą obserwacji wynoszącą 55 miesięcy. Jednakże dane z badania ARON-1 będą dojrzewać w ciągu najbliższych lat i dostarczą informacji o długoterminowych wynikach.

Podobnie jak w większości codziennych praktyk klinicznych, formalne kwestionariusze lub skale do oceny jakości życia są rzadko stosowane. Słabością danych z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczących różnych kombinacji w tym scenariuszu, w tym badania ARON-1, jest brak informacji na temat tego, jak pacjenci doświadczają zarówno korzyści z leczenia, jak i działań niepożądanych.

Wyniki badania ARON-1 potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji nivolumabu z cabozantinibem w pierwszej linii leczenia przerzutowego RCC w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Korzyści obserwowano we wszystkich podgrupach, w tym w populacjach zwykle wykluczanych z badań klinicznych, dla których dane są często niedostępne.

Warto również wspomnieć o innych badaniach z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczących kombinacji nivolumabu z cabozantinibem. Wieloośrodkowe retrospektywne badanie GUARDIANS, które objęło 96 pacjentów, wykazało ORR na poziomie 45,8% i medianę PFS wynoszącą 18,6 miesiąca. Mediana OS nie została osiągnięta, z 12-miesięcznym prawdopodobieństwem OS wynoszącym 77,5%. Działania niepożądane związane z leczeniem stopnia ≥3 wystąpiły u 41,7% pacjentów, a 25% przerwało leczenie z powodu toksyczności. Podobnie, retrospektywne badanie przeprowadzone w ośmiu niemieckich ośrodkach onkologicznych objęło 67 pacjentów i przy medianie obserwacji wynoszącej 8,3 miesiąca wykazało ORR na poziomie 46,3%, 6-miesięczny wskaźnik PFS wynoszący 81,9% oraz działania niepożądane stopnia ≥3 u 47,8% pacjentów. W innym badaniu z Tajwanu, które objęło 21 pacjentów leczonych nivolumabem z cabozantinibem, ORR wyniósł 52,2%. Wyniki te są zgodne z efektywnością obserwowaną w badaniu ARON-1 i dodatkowo potwierdzają powtarzalność wyników tej kombinacji w rutynowej praktyce klinicznej.

“Podejmowanie decyzji dotyczących optymalnej terapii skojarzonej opartej na immunoterapii jest nieodłącznie złożone” – podsumowują autorzy. “Badanie ARON-1 ma na celu uproszczenie tego procesu poprzez dostarczenie danych z rzeczywistej praktyki klinicznej na temat kombinacji nivolumabu i cabozantinibu, wykazując korzyści we wszystkich podgrupach, w tym w populacjach zazwyczaj wykluczanych z badań klinicznych, dla których dane często są niedostępne.”

Podsumowanie

Badanie ARON-1 to wieloośrodkowa analiza obejmująca 333 pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (RCC), leczonych kombinacją nivolumabu z cabozantinibem w pierwszej linii. Wyniki wykazały imponującą skuteczność terapii – mediana przeżycia całkowitego (OS) nie została osiągnięta, a 2-letni wskaźnik OS wyniósł 75%. Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 33,7 miesiąca, przewyższając wyniki z badania CheckMate 9ER. Całkowity wskaźnik odpowiedzi obiektywnych osiągnął poziom 58%. Profil bezpieczeństwa okazał się akceptowalny, z działaniami niepożądanymi stopnia 3-4 występującymi u 37% pacjentów. Korzyści z leczenia obserwowano we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od histologii guza czy grupy ryzyka. Badanie potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo tej kombinacji w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, dostarczając cennych danych dla populacji zazwyczaj wykluczanych z badań klinicznych.