Nivolumab w zaawansowanym raku nerki: wyniki z praktyki klinicznej

Nivolumab – inhibitor punktu kontrolnego immunologicznej PD-1 – od 2015 roku stanowi opcję terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (aRCC) po niepowodzeniu terapii przeciwnaczyniowych. Choć badanie CheckMate-025 wykazało znaczącą poprawę przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z everolimusem, jego restrykcyjne kryteria włączenia nie odzwierciedlają rzeczywistej populacji pacjentów. Hiszpańskie badanie wieloośrodkowe objęło 222 chorych leczonych niwolumabem w drugiej linii i kolejnych, w tym osoby z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, histologią non-ccRCC oraz otrzymujące kortykosteroidy – grupy tradycyjnie wykluczane z prób klinicznych.

Kogo objęło badanie i jak je przeprowadzono?

Retrospektywna analiza obejmowała 222 pacjentów z 13 hiszpańskich ośrodków medycznych, leczonych niwolumabem między grudniem 2015 a październikiem 2021. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres 22-87 lat), 73% stanowili mężczyźni. Większość pacjentów (90%) miała dobry stan sprawności (ECOG-PS 0-1), jednak populacja była zróżnicowana pod względem rokowania: 59% miało pośrednie ryzyko w skali IMDC, 20% – korzystne, a 19% – niekorzystne.

Kluczową cechą odróżniającą to badanie od CheckMate-025 była inkluzja pacjentów z czynnikami prognostycznymi zwykle wykluczanymi z badań klinicznych: 5% miało przerzuty do OUN, 15% – histologię non-ccRCC (brodawkowaty n=24, chromofobowy n=9), a 7% otrzymywało kortykosteroidy w dawce ≥10 mg prednizonu na dobę. Dodatkowo 11% pacjentów otrzymało trzy lub więcej linii wcześniejszej terapii, a 10% miało ECOG-PS=2.

Nivolumab podawano w dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie, 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie dożylnie, do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby podanych cykli wyniosła 7 (zakres 1-125). Odpowiedź oceniano według RECIST 1.1 co 10±2 tygodni.

Jak nivolumab wpłynął na przeżycie pacjentów?

Mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,2-23,7), co jest nieco krótsze niż 25,8 miesiąca w badaniu CheckMate-025, ale porównywalne z innymi badaniami z praktyki klinicznej – włoskim programem wczesnego dostępu (mediana OS niedostępna) i brytyjskim badaniem retrospektywnym (19,2 miesiąca). Wskaźniki przeżycia w czasie wynosiły:

• 6 miesięcy: 78% (95% CI: 73-84%)
• 12 miesięcy: 62% (95% CI: 56-69%)
• 24 miesiące: 42% (95% CI: 36-49%)
• 36 miesięcy: 28% (95% CI: 22-35%)

Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 4,96 miesiąca (95% CI: 3,98-7,13), nieznacznie dłuższa niż 4,2 miesiąca w CheckMate-025 i porównywalna z badaniem NORA (5,3 miesiąca). W czasie obserwacji (mediana 14,6 miesiąca) 73% pacjentów zmarło, a 91% przerwało leczenie – najczęściej z powodu progresji choroby (70%).

Analiza wieloczynnikowa zidentyfikowała dwa niezależne czynniki prognostyczne OS. Zły wynik w skali IMDC wiązał się z dwukrotnie wyższym ryzykiem zgonu (HR=2,06; 95% CI: 1,36-3,12; p=0,0007), podczas gdy wcześniejsza nefrektomia redukowała to ryzyko o 41% (HR=0,59; 95% CI: 0,35-0,99; p=0,047). Co ciekawe, w analizie jednoczynnikowej gorszy ECOG-PS (≥2), więcej niż jedna wcześniejsza terapia oraz ≥3 miejsca przerzutów również wiązały się z gorszym OS, ale nie utrzymały się w modelu wieloczynnikowym.

Jak często obserwowano odpowiedź na nivolumab?

Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 23% (95% CI: 18-30%), co jest zgodne z wynikami CheckMate-025 (23%) i innych badań z praktyki klinicznej. Strukturę odpowiedzi przedstawiono poniżej:

• Całkowita odpowiedź (CR): 15 pacjentów (7%) – znacząco więcej niż ~1% w poprzednich badaniach
• Częściowa odpowiedź (PR): 38 pacjentów (17%)
• Stabilizacja choroby (SD): 62 pacjentów (28%)
• Progresja choroby (PD): 93 pacjentów (42%)
• Nieocenialny: 14 pacjentów (6%)

Wskaźnik kontroli choroby (DCR = CR + PR + SD) osiągnął 52% (95% CI: 45-58%). Warto podkreślić, że większy odsetek pacjentów doświadczył progresji jako najlepszej odpowiedzi (42%) w porównaniu z CheckMate-025 (35%), co może odzwierciedlać bardziej heterogeniczną populację w warunkach rzeczywistych.

Analiza czynników predykcyjnych odpowiedzi wykazała, że żadna zmienna nie korelowała z prawdopodobieństwem odpowiedzi w analizie jednoczynnikowej. Natomiast cztery zmienne wiązały się z mniejszym prawdopodobieństwem kontroli choroby: ECOG-PS ≥2 (OR=0,34; p=0,03), zły wynik IMDC (OR=0,38; p=0,007), >1 wcześniejsza terapia (OR=0,51; p=0,02) oraz ≥3 miejsca przerzutów (OR=0,34; p=0,0001). W modelu wieloczynnikowym tylko ≥3 miejsca przerzutów pozostało niezależnie związane z niższą kontrolą choroby (OR=0,40; 95% CI: 0,23-0,70; p=0,002).

Czy nivolumab działa w trudnych podgrupach pacjentów?

Istotnym wkładem tego badania jest włączenie pacjentów tradycyjnie wykluczanych z prób klinicznych. Analiza podgrup wykazała kilka ważnych obserwacji:

Pacjenci z przerzutami do OUN (n=11, 5%): Nie wykazano istotnych różnic w OS, PFS ani prawdopodobieństwie odpowiedzi w porównaniu z pacjentami bez przerzutów do OUN. Należy jednak zauważyć, że w tej grupie częściej stosowano kortykosteroidy (45% vs 4%, p<0,0001), co mogło wpływać na wyniki. Dane z badania NIVOREN sugerują, że nieleczone przerzuty do mózgu mogą ograniczać skuteczność immunoterapii, co podkreśla potencjalne korzyści z połączenia ogniskowej terapii mózgu z inhibitorami punktów kontrolnych.

Histologia non-ccRCC (n=33, 15%): Obejmowała raka brodawkowatego (papillary, n=24) i chromofobowego (chromophobe, n=9). Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności nivolumabu w porównaniu z histologią ccRCC pod względem OS (HR=0,91; p=0,69), PFS (HR=0,86; p=0,4) czy prawdopodobieństwa odpowiedzi.

Stosowanie kortykosteroidów (n=16, 7%): Pacjenci otrzymujący ≥10 mg prednizonu na dobę (lub równoważnika) nie wykazali istotnie gorszych wyników w zakresie OS (HR=1,04; p=0,9), PFS (HR=1,29; p=0,35) ani odpowiedzi. To istotne odkrycie, biorąc pod uwagę tradycyjne wykluczanie takich pacjentów z badań immunoterapeutycznych.

Dodatkowa analiza rozkładu cech klinicznych wykazała, że wśród pacjentów ze złym wynikiem IMDC częściej występowały: ECOG-PS ≥2 (30% vs 5%, p<0,0001), tylko jedna wcześniejsza terapia (49% vs 31%, p=0,03) oraz ≥3 miejsca przerzutów (63% vs 41%, p=0,02) w porównaniu z pacjentami o pośrednim lub dobrym rokowaniu IMDC.

Jak wyniki hiszpańskie mają się do innych doświadczeń z praktyki klinicznej?

Porównanie z kluczowymi badaniami z rzeczywistej praktyki i CheckMate-025 ujawnia zarówno podobieństwa, jak i różnice odzwierciedlające heterogeniczność populacji w praktyce klinicznej:

Charakterystyka populacji: Hiszpańska grupa była bardziej obciążona prognostycznie niż CheckMate-025 – większy odsetek pacjentów z ECOG-PS=2 (10% vs 0,5%), ≥3 wcześniejszymi liniami terapii (11% vs 0%) oraz mniejszy odsetek z korzystnym ryzykiem IMDC (20% vs 35%). Była jednak porównywalna z innymi badaniami z praktyki klinicznej, takimi jak włoski EAP czy brytyjskie badanie retrospektywne.

Wyniki przeżycia: Mediana OS 18,1 miesiąca była krótsza niż w CheckMate-025 (25,8 miesiąca) i badaniach NORA (24,3 miesiąca) oraz NIVOREN (24,5 miesiąca), ale zbliżona do brytyjskiego doświadczenia (19,2 miesiąca). Różnice te mogą wynikać z bardziej niekorzystnych cech wyjściowych hiszpańskiej grupy. PFS była porównywalna między badaniami (4,2-5,3 miesiąca).

Odpowiedź na leczenie: ORR pozostawał spójny na poziomie ~20-23% we wszystkich badaniach, co potwierdza przewidywalną skuteczność nivolumabu niezależnie od populacji. Wyróżnikiem hiszpańskiego badania był wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi (7% vs ~1% w innych badaniach), chociaż towarzyszył temu również wyższy odsetek progresji jako najlepszej odpowiedzi (42%).

Wcześniejsze leczenie: Mediana liczby podanych cykli nivolumabu (7) była niższa niż w badaniach NORA (10), włoskim EAP (13) i NIVOREN (10), co może odzwierciedlać krótszy czas do progresji lub wcześniejsze przerwanie terapii z innych przyczyn w warunkach rzeczywistych.

Jakie miejsce zajmuje nivolumab w aktualnym paradygmacie leczenia?

Krajobraz terapeutyczny aRCC uległ znaczącej transformacji od czasu zatwierdzenia nivolumabu w 2015 roku. Obecnie w pierwszej linii leczenia dominują schematy skojarzeniowe oparte na inhibitorach PD-1 – takie jak nivolumab + ipilimumab czy pembrolizumab + aksynitinib – szczególnie u pacjentów z pośrednim i złym rokowaniem IMDC. W tym kontekście monoterapia niwolumabem zachowuje wartość dla pacjentów, którzy:

• Początkowo otrzymali monoterapię inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) ze względu na ograniczenia dostępu lub względy prognostyczne
• Nie kwalifikują się do terapii skojarzonej z powodu współistniejących schorzeń lub ryzyka toksyczności
• Doświadczyli progresji po wcześniejszej terapii przeciwnaczyniowej

Wyniki hiszpańskiego badania należy interpretować właśnie w tym kontekście – jako charakterystykę pacjentów i cech chorobowych wpływających na wyniki immunoterapii oraz identyfikację podgrup mogących szczególnie skorzystać z monoterapii anty-PD-1. Zrozumienie mechanizmów biologicznych i klinicznych determinant odpowiedzi i oporności na monoterapię anty-PD-1 jest fundamentalne dla interpretacji efektów terapeutycznych w schematach skojarzonych, gdzie zwiększona skuteczność może wynikać z niezależnych, addytywnych lub synergicznych mechanizmów działania.

Kluczowe przesłanie: wcześniejsza nefrektomia i pośrednie lub dobre rokowanie IMDC pozostają najsilniejszymi predyktorami korzyści z nivolumabu, niezależnie od schematu leczenia. Z kolei obecność ≥3 miejsc przerzutów identyfikuje pacjentów z ograniczoną kontrolą choroby, którzy mogą wymagać bardziej agresywnych strategii terapeutycznych.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Retrospektywny charakter analizy wiąże się z kilkoma istotnymi ograniczeniami, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników:

Reprezentatywność próby: Chociaż badanie obejmowało 222 pacjentów z 13 ośrodków, może nie w pełni odzwierciedlać szerszej populacji pacjentów z aRCC w Hiszpanii. Jest to jednak pierwsze doniesienie dokumentujące rzeczywiste zastosowanie nivolumabu w tym wskazaniu w tym kraju.

Brak systematycznej oceny bezpieczeństwa: Zdarzenia niepożądane nie były systematycznie rejestrowane, zebrano jedynie przyczyny przerwania leczenia. Ogranicza to możliwość pełnej oceny profilu korzyść-ryzyko w warunkach rzeczywistych.

Zmienność oceny odpowiedzi: Ocenę odpowiedzi na leczenie przeprowadzano według lokalnych protokołów każdego ośrodka (co 10±2 tygodnie), co mogło wprowadzić zmienność w oszacowaniach PFS. Ograniczenie to jest jednak łagodzone dostępnością danych OS i szerokim okresem obserwacji.

Ryzyko błędu dokumentacji: Wykorzystanie dokumentacji medycznej może wprowadzać błąd systematyczny z powodu niekompletnej lub niedokładnej dokumentacji. W celu minimalizacji tego ryzyka wdrożono kontrole walidacyjne w elektronicznym formularzu zgłoszenia przypadku.

Zmiana paradygmatu terapeutycznego: Wyniki odzwierciedlają przede wszystkim monoterapię niwolumabem, której zastosowanie zmniejszyło się od czasu wprowadzenia schematów skojarzonych opartych na PD-1 w pierwszej linii. Należy je interpretować w kontekście obecnych paradygmatów leczenia, gdzie pacjenci – szczególnie z pośrednim i złym rokowaniem IMDC – są coraz częściej leczeni terapiami skojarzonymi w pierwszej linii.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Hiszpańskie badanie retrospektywne potwierdza skuteczność nivolumabu w codziennej praktyce klinicznej u wcześniej leczonych pacjentów z aRCC, wykazując wyniki spójne z badaniami klinicznymi i innymi doświadczeniami z rzeczywistej praktyki. Mediana OS 18,1 miesiąca, choć krótsza niż w CheckMate-025, odzwierciedla bardziej heterogeniczną i obciążoną prognostycznie populację rzeczywistą. Kluczowe czynniki prognostyczne – zły wynik IMDC i brak wcześniejszej nefrektomii – pomagają identyfikować pacjentów wymagających szczególnej uwagi klinicznej. Obecność ≥3 miejsc przerzutów wskazuje na ograniczoną kontrolę choroby i może sugerować potrzebę bardziej agresywnych strategii terapeutycznych. Istotnie, nivolumab wykazuje skuteczność również w trudnych podgrupach tradycyjnie wykluczanych z badań klinicznych – z przerzutami do OUN, histologią non-ccRCC i otrzymujących kortykosteroidy – co rozszerza spektrum pacjentów mogących skorzystać z immunoterapii.