Nivolumab rewolucjonizuje leczenie raka urotelialnego – przełomowe wyniki badań

Czy nivolumab rewolucjonizuje adiuwantową terapię w raku urotelialnym?

Nivolumab jako terapia adiuwantowa w raku urotelialnym – opłacalne rozwiązanie poprawiające długoterminowe przeżycie pacjentów

Wprowadzenie nivolumabu w 2015 roku do leczenia czerniaka w zaawansowanym stadium stanowiło kamień milowy w terapii nowotworowej. Od tego czasu lek ten wykazał skuteczność w wydłużaniu przeżycia w wielu typach nowotworów. Najnowsze francuskie badanie ekonomiczne dostarcza dowodów na opłacalność stosowania nivolumabu jako terapii adiuwantowej u pacjentów z mięśniowo-inwazyjnym rakiem urotelialnym z wysokim ryzykiem nawrotu (MIUC-HR) i ekspresją PD-L1 ≥ 1% po radykalnej resekcji.

W kwietniu 2022 roku nivolumab został zatwierdzony w Unii Europejskiej jako monoterapia adiuwantowa dla dorosłych pacjentów z MIUC-HR z ekspresją PD-L1 ≥ 1% po radykalnej resekcji. Zatwierdzenie to oparto na wynikach randomizowanego badania klinicznego III fazy CheckMate 274, które wykazało wyraźną przewagę nivolumabu nad placebo w zakresie przeżycia wolnego od choroby (DFS). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) wyniósł 0,55 (98,72% przedział ufności: 0,35 do 0,85) w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1%. “Wprowadzenie immunoterapii do leczenia adiuwantowego w raku urotelialnym stanowi przełom dla pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu” – podkreślają autorzy badania.

Czy model efektywności kosztowej odzwierciedla realia kliniczne?

Dotychczas brakowało jednak kompleksowej oceny efektywności kosztowej tego leku w leczeniu MIUC-HR, mimo że jest on refundowany we Francji od 2022 roku. Nowe badanie wypełnia tę lukę, dostarczając cennych informacji dla klinicystów i decydentów w ochronie zdrowia.

Badacze zastosowali zaawansowany model semi-Markowski z czterema stanami zdrowotnymi (stan bez choroby, nawrót miejscowy, nawrót odległy oraz śmierć), aby porównać wyniki zdrowotne i koszty między dwiema strategiami leczenia: nivolumabem (240 mg co dwa tygodnie) i standardową obserwacją w 15-letnim horyzoncie czasowym. Model został skonstruowany zgodnie z krajowymi i międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi oceny technologii medycznych i zaimplementowany przy użyciu Microsoft Excel 23.02.

Populacją badaną była hipotetyczna kohorta pacjentów z MIUC-HR po radykalnej cystektomii, z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, o charakterystyce demograficznej podobnej do uczestników badania CheckMate 274. Średni czas trwania leczenia nivolumabem ustalono na 7,7 miesiąca, zgodnie ze średnią obserwowaną w badaniu klinicznym. Placebo w badaniu CheckMate 274 uznano za odpowiednik rutynowej obserwacji, która jest strategią zalecaną w aktualnych europejskich wytycznych praktyki klinicznej.

W modelu uwzględniono również leczenie po progresji choroby. Pacjenci wchodzący w stan nawrotu miejscowego (LRR) byli leczeni chemioterapią (78,1%), radioterapią (11,4%) lub chirurgicznie (10,5%) zgodnie z danymi z badania CheckMate 274. Pacjenci z nawrotem odległym (DR) otrzymywali systemową chemioterapię – w pierwszej linii cisplatynę + gemcytabinę (50% pacjentów) lub karboplatynę + gemcytabinę (50% pacjentów), będące najczęstszymi kombinacjami stosowanymi we Francji.

Prawdopodobieństwa przejścia między stanami zdrowotnymi modelowano przy użyciu danych z badania CheckMate 274 oraz zewnętrznych źródeł. W przypadku przeżycia wolnego od choroby (DFS), dane z badania były dostępne tylko przez cztery lata od rozpoczęcia leczenia, dlatego konieczna była ekstrapolacja na pozostały okres modelu. Po pięciu latach pacjentów bez nawrotu choroby uznawano za wyleczonych. Wartości użyteczności stanów zdrowotnych określono na podstawie danych EQ-5D-3L z badania CheckMate 274, konwertowanych przy użyciu francuskich taryf (stan bez choroby: 0,823 ± 0,010; stan LRR: 0,693 ± 0,023; stan DR: 0,644 ± 0,015).

Koszt nabycia nivolumabu wynosił 2481 € za fiolkę 240 mg. W modelu uwzględniono również koszty leczenia raka urotelialnego, zarządzania chorobą, leczenia zdarzeń niepożądanych, wizyt lekarskich, badań laboratoryjnych, procedur obrazowych, opieki pod koniec życia oraz transportu. Wszystkie koszty wyrażono w euro z 2022 roku.

Jakie są kluczowe wyniki i ich implikacje?

Wyniki badania są imponujące. Po 15 latach modelowania, 39,5% pacjentów leczonych nivolumabem pozostawało wolnych od choroby, w porównaniu do 22,7% pacjentów w grupie poddanej jedynie obserwacji. Całkowite przeżycie również faworyzowało grupę leczoną nivolumabem, z 40,8% pacjentów żyjących po 15 latach, w porównaniu do 24,5% w grupie kontrolnej. Łączna liczba lat życia wyniosła 7,4 dla pacjentów leczonych nivolumabem i 5,3 dla pacjentów poddanych obserwacji, co przekłada się na znaczącą korzyść kliniczną.

Z perspektywy jakości życia, całkowita liczba lat życia skorygowanych o jakość (QALY) wyniosła 4,7 dla pacjentów leczonych nivolumabem i 3,3 dla pacjentów poddanych obserwacji. Co istotne, większość QALY była akumulowana w stanie wolnym od choroby (4,3 dla nivolumabu vs. 2,6 dla obserwacji), co podkreśla znaczenie wczesnej interwencji terapeutycznej.

Czy korzyści kliniczne równoważą koszty leczenia? Szacowane całkowite koszty wynosiły 129 150 € dla leczenia nivolumabem i 93 031 € dla obserwacji. Największymi składnikami kosztów były zakup nivolumabu (44 054 €) oraz koszty leczenia po nawrocie choroby (42 558 € dla nivolumabu vs. 60 757 € dla obserwacji). Inkrementalny współczynnik efektywności kosztowej (ICER) wyniósł 17 228 € za zyskany rok życia, a inkrementalny współczynnik użyteczności kosztowej (ICUR) 25 806 € za zyskany QALY.

Czy wyniki badania przekładają się na praktyczne korzyści? Autorzy badania sugerują, że nivolumab może prowadzić do trwałej remisji u znaczącej części pacjentów. “Najnowsze długoterminowe dane z badania CheckMate 274 wskazują, że ogólne przeżycie ma tendencję do osiągania plateau po 36 miesiącach, co sugeruje, że znacząca część pacjentów poddanych radykalnej resekcji z adiuwantowym nivolumabem może osiągnąć ‘wyleczenie’” – podkreślają badacze.

Przeprowadzono szereg analiz wrażliwości, aby sprawdzić solidność wyników. Analiza deterministyczna wykazała, że zmienną mającą największy wpływ na ICER była względna skuteczność nivolumabu w porównaniu do obserwacji w stanie wolnym od choroby (od -17% do +26%). Probabilistyczna analiza wrażliwości wygenerowała ICUR na poziomie 24 551 €/QALY dla nivolumabu w porównaniu do obserwacji w okresie 15 lat, co stanowi różnicę -4,9% w stosunku do analizy deterministycznej. Prawdopodobieństwo, że nivolumab jest najbardziej opłacalną strategią, wyniosło 93% przy progu gotowości do płacenia wynoszącym 50 000 €/QALY.

Przeprowadzono również analizy scenariuszowe. W scenariuszu, w którym wszyscy kwalifikujący się pacjenci, którzy przeszli do stanu DR, otrzymaliby avelumab jako leczenie podtrzymujące, ICUR zmniejszył się do 22 172 €/QALY (-14,1%). W scenariuszu, w którym pacjenci z LRR byli leczeni jak pacjenci z DR, ICUR zmniejszył się do 24 743 €/QALY (-4,1%).

Dla zewnętrznej walidacji, modelowane DFS porównano z danymi dotyczącymi przeżycia pacjentów z MIUC-HR włączonych do kohorty COBLAnCE, która jest największą prospektywną kohortą pacjentów z rakiem pęcherza moczowego w Europie. Przedziały ufności dla DFS w ramieniu placebo badania CheckMate 274 obejmowały krzywą przeżycia dla DFS w kohorcie COBLAnCE, co potwierdza wiarygodność modelu.

Szczególnie interesujące są porównania z innymi opcjami terapeutycznymi stosowanymi w późniejszych stadiach choroby. Na przykład, w porównaniu do avelumabu stosowanego jako terapia podtrzymująca w zaawansowanym stadium choroby, nivolumab w leczeniu adiuwantowym zapewnia dwukrotnie więcej zyskanych QALY w porównaniu do standardowej opieki (+1,4 vs. +0,7), bez wyższych kosztów (129 150 € dla nivolumabu w leczeniu adiuwantowym vs. 136 917 € dla avelumabu w leczeniu przerzutowym). Co więcej, więcej QALY jest zyskiwanych w stanie wolnym od choroby w leczeniu adiuwantowym (91%) w porównaniu do leczenia przerzutowego (38%).

Jakie wyzwania i perspektywy niesie przyszłość immunoterapii?

Jakie są implikacje tych wyników dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim, badanie dostarcza silnych argumentów ekonomicznych za wczesnym wdrożeniem immunoterapii u pacjentów z MIUC-HR z ekspresją PD-L1 ≥ 1%. W kontekście francuskim, gdzie nie istnieje ustalony próg gotowości do płacenia, proponowana wartość referencyjna wynosi między 147 093 € a 201 398 €. Z ICER wynoszącym 25 806 €/QALY, nivolumab jest zdecydowanie opłacalną opcją terapeutyczną.

Autorzy badania zwracają uwagę na pewne ograniczenia, w tym brak długoterminowych danych dotyczących DFS oraz brak danych dotyczących całkowitego przeżycia w momencie projektowania badania. Wykorzystano ekstrapolacje do modelowania funkcji przeżycia w różnych stanach zdrowotnych, co może nie odzwierciedlać w pełni skuteczności w rzeczywistych warunkach klinicznych we Francji. Niektóre dane wejściowe potrzebne do modelu nie były dostępne z jednego źródła i musiały być wyprowadzone pośrednio, co może wpływać na solidność modelu. Dotyczyło to szczególnie parametrów opisujących stany LRR i DR, ponieważ dostępnych jest bardzo mało danych długoterminowych opisujących przeżycie po nawrocie choroby.

Warto podkreślić, że wyniki badania są istotne tylko dla podgrupy pacjentów z MIUC-HR z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, zgodnie z europejskim pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu. Niemniej jednak, badanie efektywności kosztowej nivolumabu u wszystkich pacjentów z MIUC-HR (niezależnie od ekspresji PD-L1) w warunkach amerykańskich również wykazało, że nivolumab jest opłacalny. Autorzy sugerują, że więcej badań może być wartościowych, aby porównać efektywność kosztową u pacjentów PD-L1-dodatnich i -ujemnych.

Krajobraz leczenia immunoterapeutycznego nieustannie się zmienia, z nowymi opcjami terapeutycznymi jak enfortumab vedotin + pembrolizumab dostępnymi w programie wczesnego dostępu we Francji dla leczenia pacjentów z chorobą przerzutową, wraz z avelumabem jako terapią podtrzymującą po chemioterapii pierwszej linii opartej na platynie. Długoterminowe przeżycie w zaawansowanym MIUC prawdopodobnie ulegnie zmianie wraz z wprowadzeniem takich terapii, co podkreśla potrzebę regularnej aktualizacji modeli efektywności kosztowej.

Podsumowując, nivolumab, pierwsza terapia wykazująca skuteczność w leczeniu adiuwantowym pacjentów z MIUC-HR z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, jest prawdopodobnie opłacalny w porównaniu do obecnego standardu opieki (obserwacji) we Francji, z szacowanym ICUR wynoszącym 25 806 €/QALY. Te wyniki mogą pomóc lekarzom i decydentom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących wdrażania immunoterapii w leczeniu MIUC-HR, potencjalnie zmieniając paradygmat leczenia tego agresywnego nowotworu.

Podsumowanie

Nivolumab został zatwierdzony w UE jako monoterapia adiuwantowa dla dorosłych pacjentów z mięśniowo-inwazyjnym rakiem urotelialnym z wysokim ryzykiem nawrotu (MIUC-HR) i ekspresją PD-L1 ≥ 1%. Francuskie badanie ekonomiczne wykazało znaczącą przewagę nivolumabu nad standardową obserwacją w 15-letnim horyzoncie czasowym. W grupie leczonej nivolumabem 39,5% pacjentów pozostawało wolnych od choroby po 15 latach, w porównaniu do 22,7% w grupie kontrolnej. Całkowite przeżycie w grupie leczonej wynosiło 40,8% po 15 latach, wobec 24,5% w grupie kontrolnej. Terapia okazała się efektywna kosztowo z inkrementalnym współczynnikiem użyteczności kosztowej (ICUR) na poziomie 25 806 € za zyskany QALY. Prawdopodobieństwo, że nivolumab jest najbardziej opłacalną strategią, wyniosło 93% przy progu gotowości do płacenia 50 000 €/QALY. Badanie dostarcza silnych argumentów za wczesnym wdrożeniem immunoterapii u pacjentów z MIUC-HR z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, potencjalnie zmieniając paradygmat leczenia tego agresywnego nowotworu.

Bibliografia

Negrier Sylvie, Bonastre Julia, Colrat Florian, Teitsson Siguroli, Knight Christopher, Ni Lei, Chevalier Julie, Branchoux Sébastien and Rouprêt Morgan. Cost-effectiveness of nivolumab compared with surveillance for adjuvant treatment of muscle-invasive urothelial carcinoma at high risk of recurrence in France. World Journal of Urology 2025, 43(1), 3044-3060. DOI: https://doi.org/10.1007/s00345-025-05589-2.