Nivolumab podskórnie – nowa nadzieja w terapii nowotworów litych

Czy podskórne podanie nivolumabu otwiera nowe możliwości terapii?

Podskórne podawanie nivolumabu – nowa nadzieja dla pacjentów z nowotworami litymi i personelu medycznego

Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych stanowią przełom w leczeniu nowotworów litych. Nivolumab, przeciwciało monoklonalne anty-PD-1, udowodnił skuteczność w wielu typach nowotworów, jednak jego standardowe podanie dożylne (IV) wiąże się z pewnymi ograniczeniami. Najnowsze badanie CheckMate 8KX wskazuje, że podskórna (SC) forma podania nivolumabu może stanowić atrakcyjną alternatywę, oferując korzyści zarówno dla pacjentów, jak i personelu medycznego.

Tradycyjne dożylne podawanie nivolumabu, choć skuteczne, może wymagać implantacji portów naczyniowych z towarzyszącym ryzykiem powikłań (np. infekcji czy krwawienia w miejscu wszczepienia portu). Dodatkowo, wlewy dożylne wiążą się z wydłużonym czasem podania i złożonymi wymogami organizacyjnymi dla placówek medycznych. Podskórne podanie nivolumabu może rozwiązać te problemy, jednocześnie utrzymując skuteczność terapeutyczną leku.

Jak przebiega badanie CheckMate 8KX i jakie daje wyniki?

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy I/II CheckMate 8KX oceniono farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję nivolumabu podawanego podskórnie z lub bez rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy PH20 (rHuPH20) u pacjentów z różnymi typami zaawansowanych nowotworów litych. Enzym rHuPH20 umożliwia podskórne podanie większych objętości leku poprzez tymczasową degradację kwasu hialuronowego w tkance podskórnej, zmniejszając opór dla przepływu płynów.

Badanie składało się z czterech części (A-D) i objęło łącznie 103 pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami, w tym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), rakiem nerkowokomórkowym (RCC), rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), rakiem jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H/dMMR mCRC) oraz czerniakiem. Wszyscy uczestnicy byli wcześniej nieleczeni inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych i mieli stan sprawności ECOG 0-1.

W części A pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę nivolumabu SC 720 mg z rHuPH20 2000 jednostek/ml. W części B, na podstawie danych z części A, testowano pojedynczą dawkę SC 960 mg, gdzie pacjenci otrzymywali nivolumab SC 960 mg z rHuPH20 lub byli randomizowani do otrzymania pojedynczej dawki nivolumabu SC 720 mg lub 960 mg, obu bez rHuPH20. Cztery tygodnie po pojedynczej dawce SC, wszyscy pacjenci w częściach A i B otrzymywali nivolumab IV 480 mg co 4 tygodnie (Q4W). W części C pacjenci z części A i B, którzy pozostali w badaniu, przeszli na nivolumab SC 1200 mg z rHuPH20 Q4W. W części D pacjenci de novo otrzymywali nivolumab SC 1200 mg z rHuPH20 Q4W.

Wyniki badania wykazały, że ekspozycja na nivolumab (mierzona jako Cmax, Cavg i Ctau) zwiększała się proporcjonalnie do dawki podawanego podskórnie leku. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) obserwowano po 5-7 dniach od podania (mediana Tmax wynosiła od 117 do 167 godzin). Co istotne, średni czas podania nivolumabu SC z rHuPH20 wynosił poniżej 5 minut, co stanowi znaczną redukcję w porównaniu z 30-60 minutami potrzebnymi na podanie dożylne.

“Nasze badanie pokazuje, że podskórne podawanie nivolumabu z rHuPH20 umożliwia szybkie dostarczenie leku przy zachowaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa i indukcji biomarkerów farmakodynamicznych zgodnych z historycznymi danymi dla formy dożylnej” – piszą autorzy badania.

Profil bezpieczeństwa nivolumabu SC okazał się porównywalny z historycznymi danymi dla formy dożylnej. W części C badania, u pacjentów którzy przeszli z wcześniejszych części, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAE) niskiego stopnia (1/2) wystąpiły u 44,4%, 66,7%, 40,0% i 37,5% pacjentów odpowiednio w grupach 1, 2, 3 i 4. Żaden z pacjentów nie rozwinął nowych lub pogorszonych TRAE stopnia 3 lub wyższego, ani poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TRSAEs). W części D, TRAE jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 75,0% pacjentów, a TRAE stopnia 3/4 u 11,1% pacjentów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały u 22,2% pacjentów i były łagodne oraz przejściowe.

Rozwój przeciwciał przeciwlekowych (ADA) odnotowano u niewielkiej liczby pacjentów, przy czym nie wykryto przeciwciał neutralizujących, co wskazuje na niskie ryzyko immunogeniczności. Jeden pacjent w części A był uznany za trwale pozytywnego pod względem ADA. Ogólnie częstość występowania ADA dla nivolumabu SC była nieco wyższa niż historyczne dane dla formy dożylnej, choć próby pacjentów były niewielkie.

Szczególnie interesujące okazały się wyniki dotyczące preferencji pacjentów. Łącznie zebrano 190 odpowiedzi na kwestionariusz PEPQ (Patient Experience and Preference Questionnaire) od 103 pacjentów. Większość uczestników preferowała podanie podskórne nad dożylnym lub nie miała wyraźnych preferencji. Pacjenci zgłaszali minimalny dyskomfort związany z podskórnym wstrzyknięciem (średni wynik bólu poniżej 2 w skali 0-10) i byli zadowoleni z krótszego czasu procedury. Ponad 90% odpowiedzi na pytanie o to, jak bardzo pacjentów niepokoił czas podania SC, brzmiało “wcale”. Co więcej, większość pacjentów stwierdziła, że podanie SC nivolumabu zajęło mniej czasu niż oczekiwali lub akceptowalną ilość czasu. Czy takie podejście mogłoby zwiększyć adherencję do terapii i poprawić ogólne doświadczenia pacjentów z leczeniem przeciwnowotworowym?

Jakie biomarkery i implikacje kliniczne kryją się za nową metodą?

Z perspektywy farmakodynamicznej, podskórne podanie nivolumabu z lub bez rHuPH20 wywołało oczekiwane efekty immunomodulacyjne. W różnych typach nowotworów zaobserwowano średni wzrost liczby limfocytów T CD8+ naciekających guz (TILs) o 5,0% od wartości wyjściowej w dniu 15 pierwszego cyklu, przy czym największe wzrosty odnotowano w przypadku CRC, HCC i czerniaka. Podobnie, ekspresja PD-L1 na komórkach nowotworowych wzrosła średnio o 2,8% od wartości wyjściowej, z największymi wzrostami w CRC, NSCLC i czerniaku.

Wśród biomarkerów obwodowych odnotowano progresywny wzrost rozpuszczalnego PD-1 (sPD-1) po pierwszym podaniu nivolumabu SC we wszystkich kohortach dawkowych. Zaobserwowano również zwiększenie stężenia interferonu gamma (IFNγ) i chemokin CXCL9 i CXCL10 po pierwszym podaniu nivolumabu SC, z wyraźną tendencją efektów zależnych od dnia cyklu, ale bez wyraźnej zależności od dawki. Obserwacje te są zgodne ze wzrostami raportowanymi w historycznych danych dla formy dożylnej nivolumabu.

Jak podkreślają badacze, podskórne podawanie nivolumabu może przynieść korzyści zarówno pacjentom, jak i personelowi medycznemu. Dla pacjentów oznacza to skrócenie czasu spędzonego w klinice, poprawę efektywności planowania wizyt i potencjalne zmniejszenie niepokoju związanego z długotrwałymi wlewami dożylnymi. Dla personelu medycznego forma SC umożliwia szybsze podanie leku, zmniejsza zapotrzebowanie na personel przeszkolony w zakresie wlewów dożylnych i optymalizuje wykorzystanie zasobów oraz czasu w klinikach onkologicznych.

Badanie miało pewne ograniczenia. Jako badanie wczesnej fazy, nie przeprowadzono bezpośrednich, ilościowych porównań między podaniem SC i IV nivolumabu. W częściach A-C trudno było jednoznacznie przypisać systemowe TRAE do podania SC lub IV, ponieważ pacjenci otrzymywali obie formy w różnych momentach badania. Ponadto, projekt badania uniemożliwił ocenę specyficznych dla danego wskazania nowotworowego efektów farmakodynamicznych i ograniczył możliwość zbierania biopsji w trakcie leczenia.

Czy podskórna forma nivolumabu mogłaby zrewolucjonizować praktykę onkologiczną? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy wdrażaniu tej metody podania w codziennej praktyce klinicznej? Wyniki badania CheckMate 8KX są na tyle obiecujące, że uzasadniają dalsze badania na większą skalę. Obecnie trwa badanie fazy III CheckMate 67T, które ocenia nivolumab SC w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym.

Podsumowując, podskórne podawanie nivolumabu z rHuPH20 stanowi obiecującą alternatywę dla tradycyjnych wlewów dożylnych, oferując porównywalny profil farmakokinetyczny i bezpieczeństwa przy znacznie krótszym czasie podania. Ta innowacyjna metoda podania może potencjalnie poprawić doświadczenia pacjentów z leczeniem, zoptymalizować wykorzystanie zasobów medycznych i zwiększyć dostępność terapii inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych.

Podsumowanie

Badanie CheckMate 8KX, przeprowadzone na 103 pacjentach z zaawansowanymi nowotworami litymi, wykazało skuteczność i bezpieczeństwo podskórnego podawania nivolumabu z rHuPH20. Forma podskórna znacząco skraca czas podania leku do mniej niż 5 minut, w porównaniu z 30-60 minutami przy podaniu dożylnym. Profil farmakokinetyczny i bezpieczeństwa okazał się porównywalny z formą dożylną, a działania niepożądane były głównie łagodne. Badanie wykazało również zadowalające efekty immunomodulacyjne, w tym wzrost liczby limfocytów T CD8+ i ekspresji PD-L1. Pacjenci wyraźnie preferowali formę podskórną, zgłaszając minimalny dyskomfort podczas podania. Ta innowacyjna metoda może znacząco usprawnić organizację pracy w placówkach onkologicznych i poprawić doświadczenia pacjentów związane z leczeniem.