Nab-paklitaksel z niwolumabem w HNSCC opornym na inhibitory PD-1

Czy istnieje skuteczna terapia po niepowodzeniu inhibitorów PD-1 w HNSCC?

Ponad milion nowych przypadków raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) diagnozuje się rocznie na świecie. Połowa pacjentów rozwija chorobę nawrotową lub przerzutową (RM) pomimo kuracyjnie zamierzonego leczenia. Obecny standard pierwszej linii w RM-HNSCC obejmuje inhibitory PD-1 – pembrolizumab lub niwolumab. Problem w tym, że większość chorych nie odnosi korzyści z tej terapii, a skuteczność kolejnych linii leczenia pozostaje skromna.

Najlepiej udokumentowane dane dotyczą cetuksymabu, który w badaniu fazy III u pacjentów po progresji na inhibitorach PD-1 osiągnął obiektywną odpowiedź (ORR) na poziomie 23,9%, medianę czasu wolnego od progresji (PFS) 3,8 miesiąca i medianę przeżycia całkowitego (OS) 8,6 miesiąca. Pilnie potrzebne są nowe strategie terapeutyczne dla tej grupy chorych z opornością na inhibitory PD-1.

Badacze z Washington University postawili na kombinację nab-paklitakselu z niwolumabem. Nab-paklitaksel to albumin-związana formulacja paklitakselu, która selektywnie celuje w komórki nowotworowe z nadregulowaną makropinocytozą – procesem endocytycznym napędzanym konstytutywną hiperaktywacją szlaków EGFR/RAS/PIK3CA. Te szlaki są często aktywowane w HNSCC, niezależnie od statusu HPV (61% vs 62% dla HPV-dodatnich i HPV-ujemnych). W badaniach przedklinicznych nab-paklitaksel wykazywał wyższe wewnątrzkomórkowe stężenia leku i silniejsze działanie przeciwnowotworowe niż konwencjonalny paklitaksel.

Dlaczego nab-paklitaksel może przełamywać oporność na inhibitory PD-1?

Badania przedkliniczne pokazały, że nab-paklitaksel i inne chemioterapeutyki indukują zmiany w komórkach immunologicznych i nowotworowych, które potencjalnie przygotowują odpowiedź i odwracają oporność na inhibitory PD-1. Obserwowano zmniejszenie liczby regulatorowych limfocytów T, wzrost prozapalnych makrofagów, różnicowanie komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego do komórek dendrytycznych, zwiększoną ekspresję HLA klasy I i prezentację antygenów, rekrutację cytotoksycznych limfocytów CD8+ do guza oraz ekspresję neoantygenów nowotworowych.

Te mechanizmy mogą tłumaczyć zwiększoną odpowiedź nowotworową i wydłużony PFS2 (czas do progresji lub zgonu przy drugiej linii terapii) obserwowany przy chemioterapii, szczególnie z taksolami, podawanej po niepowodzeniu inhibitorów PD-1 w RM-HNSCC. Dodatkowo, ze względu na długi okres półtrwania inhibitorów PD-1, ich stężenia utrzymują się przez miesiące po przerwaniu podawania, co może dodatkowo wzmacniać skuteczność kolejnej chemioterapii.

Chociaż kontynuacja samego niwolumabu po progresji choroby ma ograniczoną skuteczność, autorzy zdecydowali się na kombinację nab-paklitakselu z niwolumabem, bazując na potencjale nab-paklitakselu do przygotowania odpowiedzi i odwrócenia oporności na inhibitory PD-1.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączano?

Przeprowadzono jednoośrodkowe badanie fazy II z pojedynczym ramieniem, zatwierdzone przez Washington University Human Research Protection Office. Zastosowano optymalny dwuetapowy projekt Simona do oceny ORR. W pierwszym etapie włączono 15 pacjentów – jeśli zaobserwowano 6 lub więcej obiektywnych odpowiedzi, rekrutowano kolejnych 31 pacjentów w drugim etapie. Plan zakładał, że 19 lub więcej odpowiedzi wśród 46 pacjentów będzie wystarczającym dowodem skuteczności.

Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku ≥18 lat z RM-HNSCC wywodzącym się z jamy ustnej, gardła środkowego, krtani, gardła dolnego lub p16-dodatnim rakiem płaskonabłonkowym węzłów szyi górnej z nieznanym ogniskiem pierwotnym. Wymagano mierzalnej choroby według RECIST v1.1 oraz progresji na inhibitorze PD-1 podawanym samodzielnie lub z inną terapią do leczenia choroby RM. Inne kryteria włączenia obejmowały status sprawności ECOG 0-1 oraz odpowiednią funkcję szpiku i narządów.

Między wrześniem 2021 a styczniem 2024 roku włączono 46 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 64,3 roku, 87% stanowili mężczyźni, 91,3% to osoby rasy białej. Status HPV był dodatni u 47,8% i ujemny u 52,2% pacjentów. PD-L1 CPS ≥1 stwierdzono u 91,3% chorych. Tylko 26,1% pacjentów doświadczyło odpowiedzi na wcześniejszą terapię opartą na inhibitorze PD-1. Istotne, że 82,6% pacjentów włączono w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki inhibitora PD-1.

Jaką skuteczność osiągnięto w tej trudnej grupie pacjentów?

Spośród 46 włączonych pacjentów, 45 było ewaluowalnych dla wszystkich punktów końcowych. Mediana obserwacji wyniosła 14,1 miesiąca (IQR 7,6–20,1). Obiektywną odpowiedź (ORR) osiągnięto u 46,7% pacjentów (95% CI: 33,8–59,9), co było statystycznie znamiennie wyższe niż historyczny próg 30% (p=0,0073). Odpowiedź nowotworowa wystąpiła u 21 z 45 ewaluowalnych pacjentów – u 20 była potwierdzona, u 1 niepotwierdzona.

Najlepsza odpowiedź była całkowita (CR) u 4 pacjentów (8,8%), częściowa (PR) u 17 (37,8%), stabilizacja choroby (SD) u 18 (40%), a progresja (PD) u 6 (13,3%). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) wyniosła 6,1 miesiąca (95% CI: 2,8–9,4). Wykres wodospadowy pokazujący najlepszą odpowiedź (procentową zmianę) w zmianach docelowych dla każdego z 45 ewaluowalnych pacjentów ujawnił, że u większości chorych doszło do zmniejszenia masy guza.

Odpowiedź nowotworowa występowała liczebnie częściej u pacjentów z chorobą HPV-dodatnią w porównaniu z HPV-ujemną (68,2%: 15 z 22 vs 26,1%: 6 z 23) oraz u pacjentów z wyłącznie przerzutami odległymi (DM) w porównaniu z nawrotem miejscowo-regionalnym (LRR) z lub bez DM (68,4%: 13 z 19 vs 30,8%: 8 z 26). Odpowiedź występowała z podobną częstością u pacjentów z PD-L1 CPS ≥20 w porównaniu z CPS 0-19 (40%: 8 z 20 vs 52%: 13 z 25), u pacjentów z odpowiedzią na wcześniejszy inhibitor PD-1 w porównaniu z brakiem odpowiedzi (50%: 6 z 12 vs 45,5%: 15 z 33) oraz u pacjentów włączonych ≤3 miesiące w porównaniu z >3 miesiące od zakończenia wcześniejszego inhibitora PD-1 (47,4%: 18 z 38 vs 37,5%: 3 z 8).

Wśród 45 ewaluowalnych pacjentów mediana PFS wyniosła 5,5 miesiąca (95% CI: 3,9–7,8). Wśród wszystkich 46 pacjentów mediana OS wyniosła 13,9 miesiąca (95% CI: 9,0–18,9). W ostatniej obserwacji 16 z 46 pacjentów żyło, a 30 zmarło. Spośród 16 żyjących pacjentów 2 miało kontrolę choroby i kontynuowało terapię badaną, a 14 przerwało leczenie (wszyscy z powodu progresji choroby).

Czy terapia była bezpieczna i tolerowana?

Zdarzenia niepożądane (AE) stopnia 3 z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 39 pacjentów (84,7%), stopnia 4 u 12 (26,1%), a stopnia 5 u 5 (10,9%). Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem – wszystkie zgony stopnia 5 były związane z progresją choroby lub z kolejnymi liniami terapii podawanymi po progresji na nab-paklitakselu i niwolumabie. Większość zdarzeń niepożądanych stopnia 3 nie była związana z badanymi lekami.

Dziesięć zdarzeń niepożądanych stopnia 4 (4 neutropenie, 3 leukopenie, 1 niedokrwistość, 1 sepsa i 1 niewydolność oddechowa) było związanych z lekami badanymi. Gorączkowa neutropenia (stopień 3) wystąpiła u jednego pacjenta (2,2%). Najczęstsze zdarzenia niepożądane dowolnego stopnia i przyczyny to: limfopenia (97,8%), niedokrwistość (89,1%), hiponatremia (80,4%), leukopenia (76,1%), zmęczenie (67,4%), utrata masy ciała (67,4%), neutropenia (65,2%), hipoalbuminemia (63,1%), nadciśnienie (60,9%) oraz obwodowa neuropatia czuciowa (50,0%).

Pozatarczycowe zdarzenia niepożądane związane z immunoterapią (irAE) wystąpiły u 23,9% pacjentów – najczęściej były to wysypki skórne. Mediana liczby podanych cykli leków badanych wynosiła 5 (IQR: 2–8). W trakcie wszystkich cykli terapii 20 pacjentów (43,5%) otrzymało nab-paklitaksel i niwolumab bez modyfikacji dawki lub wstrzymania, podczas gdy 26 (56,5%) wymagało modyfikacji dawki lub wstrzymania nab-paklitakselu (22) lub niwolumabu (4). Najczęstsze przyczyny modyfikacji dawki lub wstrzymania nab-paklitakselu to obwodowa neuropatia czuciowa (8) i neutropenia (7).

Jak te wyniki wypadają na tle dotychczasowej wiedzy?

W poprzednich retrospektywnych badaniach oceniających skuteczność terapii systemowej w PD-1 inhibitor-refractory RM-HNSCC raportowano ORR 27%–42%. Jednak badania te były ograniczone retrospektywnym designem oraz heterogenicznymi charakterystykami pacjentów i terapiami systemowymi. Niedawno opublikowane badanie fazy III wykazało, że cetuksymab w tej populacji chorych osiągnął ORR 23,9% – niższe niż historyczne ORR użyte do zaprojektowania obecnego badania.

Wcześniejsze doniesienia wskazywały, że ORR były zazwyczaj wyższe u pacjentów leczonych schematami zawierającymi platynę lub u tych, którzy doświadczyli odpowiedzi na wcześniejszy inhibitor PD-1. W kontraście, w obecnym badaniu ORR z nab-paklitakselem i niwolumabem były podobne u pacjentów z odpowiedzią i bez odpowiedzi na wcześniejszy inhibitor PD-1, ale były wyższe u pacjentów z chorobą HPV-dodatnią w porównaniu z HPV-ujemną (68,2% vs 26,1%) oraz u pacjentów wyłącznie z przerzutami odległymi w porównaniu z nawrotem miejscowo-regionalnym z lub bez przerzutów odległych (68,4% vs 30,8%).

„Nasze wyniki pokazują, że kombinacja nab-paklitakselu z niwolumabem osiągnęła ORR 46,7% (95% CI: 33,8–59,9), co było wyższe niż historycznie raportowane przy standardowej terapii (p=0,0073)” – piszą autorzy badania. Mediana PFS wynosząca 5,5 miesiąca i mediana OS wynosząca 13,9 miesiąca były również lepsze niż dotychczas raportowane. Poprzednie retrospektywne badania wykazały mediany PFS 3,3–4,2 miesiąca i mediany OS 7,8–9,8 miesiąca.

Korzystne przeżycie całkowite zaobserwowane w tym badaniu mogło być wpływane przez wysoki odsetek pacjentów (75%), którzy po usunięciu z badania otrzymali kolejne linie terapii systemowej. Warto podkreślić, że dolna granica 95% CI dla mediany PFS z nab-paklitakselem i niwolumabem była wyższa niż mediana PFS 3,6 miesiąca historycznie raportowana przy standardowej terapii.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Przede wszystkim był to jednoośrodkowy trial z pojedynczym ramieniem i małą liczebnością próby. Wyniki aktywności miały szerokie przedziały ufności. Charakterystyki pacjentów i nowotworów mogły różnić się od wcześniej określonej historycznej grupy kontrolnej. Badanie nie było zaprojektowane do określenia niezależnego wkładu niwolumabu w ogólną aktywność schematu.

Brak równoległej grupy kontrolnej leczonej alternatywną terapią systemową stanowi kolejne ograniczenie. Ponadto, jak już wspomniano, korzystne OS mogło być wpływane przez wysoki odsetek pacjentów leczonych kolejnymi liniami terapii systemowej po usunięciu z badania. Te ograniczenia należy brać pod uwagę przy interpretacji wyników i planowaniu przyszłych badań.

Pomimo tych ograniczeń, prospektywny charakter badania, jasno zdefiniowane kryteria włączenia i punkty końcowe oraz systematyczna ocena odpowiedzi według RECIST v1.1 stanowią mocne strony tego doniesienia. Dane te dostarczają ważnych punktów odniesienia, które mogą być wykorzystane do projektowania przyszłych badań testujących aktywność nowatorskich terapii systemowych u pacjentów z PD-1 inhibitor-refractory RM-HNSCC.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Badanie wykazało, że u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi opornym na inhibitory PD-1 kombinacja nab-paklitakselu z niwolumabem osiągnęła wyższą obiektywną odpowiedź (46,7%) i dłuższy czas wolny od progresji (5,5 miesiąca) niż historycznie raportowane przy alternatywnych terapiach systemowych. Mediana przeżycia całkowitego wynosząca 13,9 miesiąca również przewyższa wcześniejsze doniesienia. Szczególnie obiecujące wyniki zaobserwowano u pacjentów z nowotworami HPV-dodatnimi (ORR 68,2%) oraz u chorych z izolowanymi przerzutami odległymi (ORR 68,4%). Te prospektywne dane dostarczają nie tylko nowej opcji terapeutycznej, ale również ważnych punktów odniesienia dla przyszłych badań w tej trudnej do leczenia populacji pacjentów. Konieczne jest jednak prowadzenie starannego monitorowania działań niepożądanych, szczególnie hematologicznych i neuropatii obwodowej, z odpowiednimi modyfikacjami dawek w celu optymalizacji dostarczania leku. Autorzy konkludują, że nab-paklitaksel z niwolumabem stanowi aktywną opcję terapeutyczną dla pacjentów z PD-1 inhibitor-refractory RM-HNSCC i zasługuje na dalsze badania, potencjalnie w randomizowanych próbach klinicznych z odpowiednią grupą kontrolną.