- Dlaczego N-AVD osiąga lepsze wyniki niż dotychczasowe standardy u pacjentów ≥60 lat z cHL
- Jakie działania niepożądane występują najczęściej i jak często wymagają przerwania terapii
- Czy deficyty funkcjonalne w ocenie geriatrycznej wpływają na skuteczność i tolerancję leczenia
- Jak interpretować wyniki PET-2 i PET-6 w kontekście immunoterapii
- U których starszych pacjentów z cHL warto rozważyć N-AVD jako terapię pierwszej linii
Czy N-AVD zmienia standardy leczenia cHL u starszych pacjentów?
Starsi dorośli stanowią około 20% przypadków klasycznego chłoniaka Hodgkina (cHL) w Stanach Zjednoczonych, jednak odpowiadają za aż 80% zgonów związanych z tym nowotworem. Mimo stosowania terapii z założeniem wyleczenia, 5-letnia przeżywalność wolna od progresji (PFS) w tej grupie wiekowej wynosi zaledwie 60%. Dotychczasowe standardy – brentuksymab z AVD (Bv-AVD) lub ABVD – wiążą się z wysoką toksycznością u osób starszych, bez znaczącej poprawy wyników leczenia.
Wieloośrodkowe prospektywne badanie fazy 2 objęło 40 pacjentów w wieku ≥60 lat z nowo rozpoznanym cHL (mediana wieku 66 lat, zakres 60-78). Chorzy otrzymywali 6 cykli standardowego AVD (doksorubicyna, winblastyna, dakarbazyna) w skojarzeniu z niwolumabem 240 mg podawanym dożylnie w dniach 1. i 15. każdego cyklu. Przed rozpoczęciem terapii przeprowadzono kompleksową ocenę geriatryczną (GA) obejmującą funkcjonowanie, współchorobowość, funkcje poznawcze, stan psychiczny i odżywienie.
Badanie wypełniło istotną lukę w dowodach dotyczących leczenia starszych pacjentów z cHL, szczególnie tych z deficytami funkcjonalnymi, którzy byli niedostatecznie reprezentowani w poprzednich badaniach klinicznych.
Kogo objęło badanie i jak oceniano ich sprawność?
Populacja badana charakteryzowała się znacznym obciążeniem chorobą – 78% pacjentów miało cHL w stadium 3 lub 4, a większość prezentowała zaawansowany profil kliniczny. Mediana liczby współistniejących schorzeń wynosiła 2 (zakres 0-7), przy czym 40% chorych przyjmowało ponad 10 leków dziennie (wielolekowość).
Szczegółowa ocena geriatryczna ujawniła istotne deficyty funkcjonalne w badanej grupie. 82% pacjentów było zależnych w co najmniej jednej podstawowej czynności życia codziennego (ADL), a 23% – w złożonych czynnościach instrumentalnych (IADL). Test wstań i idź (TUG) wykazał nieprawidłowe wyniki u połowy uczestników, co wskazuje na zaburzenia ruchomości i zwiększone ryzyko upadków.
Warto podkreślić, że mimo tych deficytów, wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii zawierającej antracykliny w dużych ośrodkach akademickich, co sugeruje stosunkowo dobrą ogólną kondycję w porównaniu z nieselekcjonowaną populacją starszych osób z cHL.
Jakie wyniki osiągnięto w zakresie kontroli choroby?
Badanie osiągnęło swój pierwotny punkt końcowy – spośród 30 pacjentów obserwowanych przez co najmniej 24 miesiące, 26 pozostawało wolnych od progresji. Po medianie obserwacji wynoszącej 49 miesięcy (zakres 17-75), 3-letnia PFS wyniosła 79% (95% CI: 66-95%), a 3-letnie przeżycie całkowite (OS) osiągnęło imponujący poziom 97% (95% CI: 92-100%).
U pacjentów z zaawansowanym stadium choroby (3/4, stanowiących 78% badanej grupy), wyniki były porównywalne: 3-letnia PFS wyniosła 80% (95% CI: 65-98%), a OS 97% (95% CI: 90-100%). To szczególnie istotne, biorąc pod uwagę historycznie gorsze rokowanie w tej podgrupie.
W trakcie obserwacji odnotowano 6 nawrotów cHL, jednak nie zarejestrowano ani jednego zgonu związanego z chłoniakiem. Jedyny zgon w badaniu był spowodowany zapaleniem płuc COVID-19. Żaden z pacjentów nie wymagał konsolidacyjnej radioterapii, co podkreśla skuteczność samej chemoimmunoterapii.
„Połączenie niwolumabu z AVD zapewnia doskonałe wyniki u nieleczonych wcześniej starszych pacjentów z cHL” – konkludują autorzy badania, wskazując na przewagę tego schematu nad dotychczasowymi standardami.
Czy badania PET zachowują wartość prognostyczną w erze immunoterapii?
Analiza wartości predykcyjnej badań PET przyniosła zaskakujące obserwacje. PET wykonane po 2 cyklach (PET-2) wykazało pozytywność u 19% pacjentów (7/37), jednak nie korelowało z PFS (p=0,5). To odkrycie pozostaje w kontraście do ustalonej roli PET-2 w terapii ABVD i może wynikać z zapalnych zmian wywołanych przez inhibitory punktów kontrolnych.
Z kolei pozytywność PET po zakończeniu leczenia (PET-6) silnie wiązała się z gorszym rokowaniem – 2-letnia PFS wynosiła 43% vs 96% przy PET-6 negatywnym (p<0,001). Spośród 6 nawrotów, 5 wystąpiło u pacjentów z dodatnim PET-6.
Kluczową obserwacją kliniczną jest rozbieżność między wynikami biopsji a ostatecznymi wynikami. Spośród 8 pacjentów z pozytywnym PET-6, 7 poddano biopsji bezpośrednio po zakończeniu terapii – wszystkie okazały się negatywne dla chłoniaka. Mimo to u 5 z tych pacjentów potwierdzono później nawrót, często w tych samych lokalizacjach, które wcześniej biopsjonowano. Cztery z 5 nawrotów zostały potwierdzone biopsją tej samej okolicy, która pierwotnie dała wynik ujemny.
Te dane podkreślają wyzwania związane z interpretacją PET i pobieraniem reprezentatywnych próbek po immunoterapii. Autorzy zalecają wykonywanie biopsji chirurgicznych (gdy to możliwe) u pacjentów z PET-6 pozytywnym oraz ich ścisłe monitorowanie pod kątem oznak nawrotu.
Jak N-AVD wypada pod względem toksyczności?
Profil bezpieczeństwa N-AVD okazał się korzystny w porównaniu z historycznymi danymi dla Bv-AVD. 50% pacjentów doświadczyło zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4 związanych z leczeniem, przy czym gorączkę neutropeniczną odnotowano jedynie u 8% chorych – znacząco mniej niż 37% w badaniu ECHELON-1 dla Bv-AVD u starszych pacjentów.
Neuropatia obwodowa stopnia 3/4, która stanowiła istotny problem przy stosowaniu Bv-AVD (18% w ECHELON-1), nie wystąpiła u żadnego pacjenta leczonego N-AVD. To kluczowa różnica wpływająca na jakość życia i możliwość kontynuacji terapii.
Zdarzenia niepożądane związane z immunoterapią (irAE) były w większości łagodne. Endokrynologiczne irAE ograniczały się do stopni 1/2, z wyjątkiem jednego przypadku niewydolności nadnerczy stopnia 4. Nieendokrynologiczne irAE obejmowały:
- Zapalenie jelita grubego (stopień 2 u 1 pacjenta, stopień 3 u 1 pacjenta)
- Śródmiąższowe zapalenie nerek stopnia 3 (n=1)
- Zapalenie wątroby stopnia 3 (n=1)
- Zapalenie płuc stopnia 2 (n=1)
- Obwodowa neuropatia ruchowa stopnia 2 (n=1)
- Wysypka stopnia 1/2 (n=9)
Jedynie 17,5% pacjentów (7/40) wymagało systemowych kortykosteroidów w leczeniu irAE. Czterech pacjentów (10%) przerwało terapię z powodu zdarzeń niepożądanych: niewydolność nadnerczy, zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie nerek i neuropatia obwodowa. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem.
Wysoka mediana względnej intensywności dawki (98%) świadczy o dobrej tolerancji schematu i możliwości prowadzenia terapii zgodnie z planowanym protokołem u zdecydowanej większości pacjentów.
Czy deficyty funkcjonalne wpływają na tolerancję i skuteczność N-AVD?
Jednym z kluczowych celów badania było określenie, czy wyjściowe deficyty w ocenie geriatrycznej przekładają się na gorsze wyniki leczenia. Analiza nie wykazała korelacji między zaburzeniami w GA a występowaniem zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3. Co istotne, żaden z mierników kruchości – w tym zaburzenia ADL i IADL, nieprawidłowy test TUG (≥12 sekund), wysoki wskaźnik współchorobowości czy wielolekowość – nie wiązał się z gorszą PFS.
To odkrycie kontrastuje z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi sekwencyjnego Bv-AVD, gdzie pacjenci z utratą IADL na początku leczenia mieli znacząco niższą PFS i OS. W obecnym badaniu pacjenci z deficytami IADL odnosili takie same korzyści z N-AVD jak osoby sprawniejsze funkcjonalnie.
Również tradycyjne czynniki prognostyczne nie korelowały z wynikami – ani wiek, płeć, podtyp histologiczny cHL, stadium zaawansowania, wskaźnik IPS (International Prognostic Score), obecność objawów B, ani choroba pozawęzłowa nie przewidywały PFS. Wskaźnik IPS, który okazał się nieprzydatny również w innych badaniach starszych pacjentów z cHL, potwierdził swoją ograniczoną wartość w tej populacji.
„Starsi dorośli z cHL prezentujący szeroki zakres deficytów geriatrycznych odnoszą korzyści z N-AVD i powinni być rozważani do leczenia z założeniem wyleczenia, o ile kwalifikują się do otrzymania antracyklin” – podkreślają autorzy.
Należy jednak pamiętać, że badana populacja, mimo obecności deficytów funkcjonalnych, była stosunkowo sprawna – wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii antracyklinowej w dużych ośrodkach akademickich. Mediana wieku wynosiła 66 lat, a do badania nie włączono osób powyżej 80. roku życia, co ogranicza możliwość przeniesienia wyników na najstarszych pacjentów.
Jak N-AVD wypada na tle innych opcji terapeutycznych?
Historyczne wyniki leczenia cHL u starszych dorosłych były niezadowalające. W badaniu ECHELON-1, Bv-AVD nie przyniósł istotnej poprawy PFS u pacjentów ≥60 lat w porównaniu z ABVD, osiągając 5-letnią PFS jedynie 67%, przy czym ABVD dał jeszcze gorszy wynik 61,6%. Równocześnie 88% starszych pacjentów leczonych Bv-AVD doświadczyło zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4, głównie gorączki neutropenicznej (37%) i neuropatii obwodowej (18%).
Próba poprawy tolerancji przez grupę LYSA poprzez zastosowanie schematu PVAB (prednizon, winblastyna, doksorubicyna, bendamustyna) nie przyniosła znaczącej poprawy przeżywalności. Sekwencyjne podawanie Bv przed i po AVD okazało się lepiej tolerowane (8% gorączki neutropenicznej, 4% neuropatii stopnia 3), osiągając 2-letnią PFS 84% i OS 93%. Jednak ta strategia wymaga prawie 10 miesięcy leczenia, a tylko 52% pacjentów ukończyło całą terapię zgodnie z protokołem.
W tym kontekście N-AVD przedstawia się jako znaczący postęp. Niedawno przedstawione wyniki fazy 3 badania Intergroup S1826 wykazały przewagę N-AVD nad Bv-AVD, z roczną PFS 94% vs 86%. Korzyść ta była szczególnie wyraźna u starszych pacjentów: roczna PFS wyniosła 93% dla N-AVD wobec jedynie 64% dla Bv-AVD u osób ≥60 lat.
Obecne badanie potwierdza te obserwacje, pokazując trwałość odpowiedzi – 3-letnia PFS 79% i OS 97% przewyższają historyczne dane dla wszystkich dotychczasowych schematów u starszych pacjentów. Korzystny profil toksyczności, wysoka RDI i możliwość stosowania u pacjentów z deficytami funkcjonalnymi dodatkowo wzmacniają pozycję N-AVD jako potencjalnie optymalnej opcji w tej grupie chorych.
Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki onkologicznej?
Wyniki badania wskazują, że N-AVD może stać się nowym standardem leczenia pierwszej linii u starszych pacjentów z cHL kwalifikujących się do terapii antracyklinowej. Schemat ten oferuje doskonałe wyniki onkologiczne przy korzystnym profilu bezpieczeństwa, co czyni go atrakcyjną opcją szczególnie w porównaniu z Bv-AVD.
Kluczowym przesłaniem klinicznym jest możliwość stosowania N-AVD u pacjentów z różnorodnymi deficytami funkcjonalnymi ocenianymi w GA. Obecność zaburzeń ADL/IADL, nieprawidłowy test TUG czy współistniejące schorzenia nie powinny dyskwalifikować pacjenta z leczenia, jeśli spełnia on kryteria kwalifikacji do antracyklin. To istotna zmiana w podejściu, gdyż wcześniejsze schematy, jak sekwencyjny Bv-AVD, wiązały się z gorszymi wynikami u pacjentów z deficytami IADL.
Praktyczne zalecenia wynikające z badania obejmują obowiązkowe stosowanie profilaktycznego G-CSF (87,5% pacjentów w badaniu), co przyczyniło się do niskiej częstości gorączki neutropenicznej. Monitoring irAE powinien być rutynowy, choć częstość ciężkich zdarzeń jest niska (około 17% wymaga kortykosteroidów).
Szczególną uwagę należy zwrócić na interpretację badań PET. PET-2 traci swoją wartość prognostyczną w kontekście immunoterapii, natomiast pozytywność PET-6 wymaga agresywnego podejścia diagnostycznego – preferowana jest biopsja chirurgiczna (gdy możliwa) oraz intensywne follow-up, nawet gdy pierwsza biopsja jest negatywna.
Ograniczenia badania – niewielka liczba pacjentów, brak randomizacji, stosunkowo młoda mediana wieku (66 lat) i brak uczestników >80 lat – wymagają ostrożności przy przenoszeniu wyników na najstarszych i najbardziej obciążonych chorych. Ostateczne potwierdzenie przewagi N-AVD nad Bv-AVD przyniosą pełne wyniki randomizowanego badania S1826.
Mimo tych zastrzeżeń, obecne dane dostarczają mocnych argumentów za stosowaniem N-AVD jako preferowanej opcji u większości starszych pacjentów z nowo rozpoznanym cHL, którzy są kandydatami do intensywnej chemioterapii.
Czy N-AVD powinien stać się nowym standardem u starszych pacjentów z cHL?
Prospektywne badanie fazy 2 jednoznacznie wykazało, że połączenie niwolumabu z AVD zapewnia doskonałe wyniki u starszych pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina – 3-letnia PFS wynosząca 79% i OS 97% przewyższają historyczne dane dla wszystkich dotychczasowych schematów terapeutycznych w tej populacji. Schemat charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa z niską częstością gorączki neutropenicznej (8%) i brakiem ciężkiej neuropatii obwodowej, co stanowi znaczącą przewagę nad Bv-AVD.
Kluczowym odkryciem jest skuteczność N-AVD niezależnie od deficytów funkcjonalnych ocenianych w kompleksowej ocenie geriatrycznej – pacjenci z zaburzeniami ADL, IADL czy współistniejącymi schorzeniami odnosili takie same korzyści jak osoby sprawniejsze. Pozytywność PET po zakończeniu leczenia (PET-6) zachowuje wartość prognostyczną i wymaga szczególnej czujności klinicznej, włączając biopsję chirurgiczną i intensywne monitorowanie, nawet gdy wstępna biopsja jest negatywna.
Dane te, wsparte wynikami randomizowanego badania S1826 pokazującego przewagę N-AVD nad Bv-AVD u starszych pacjentów (roczna PFS 93% vs 64%), sugerują, że N-AVD powinien być rozważany jako preferowana opcja terapeutyczna pierwszej linii u pacjentów ≥60 lat z cHL kwalifikujących się do leczenia antracyklinami. Niezbędne jest jednak potwierdzenie tych wyników w szerszej, bardziej zróżnicowanej populacji oraz u pacjentów w wieku >80 lat.
Pytania i odpowiedzi
❓ Czy N-AVD jest skuteczniejszy od obecnego standardu Bv-AVD u starszych pacjentów?
Tak, dane z badania S1826 wykazują wyraźną przewagę N-AVD nad Bv-AVD u pacjentów ≥60 lat – roczna PFS wynosi 93% vs 64%. Obecne badanie potwierdza trwałość tej korzyści, pokazując 3-letnią PFS 79% i OS 97%. Dodatkowo N-AVD charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa – gorączka neutropeniczna występuje u 8% vs 37% przy Bv-AVD, a ciężka neuropatia obwodowa w ogóle nie występuje.
❓ U których starszych pacjentów z cHL można bezpiecznie stosować N-AVD?
N-AVD można stosować u wszystkich pacjentów ≥60 lat kwalifikujących się do terapii antracyklinowej, niezależnie od deficytów funkcjonalnych w ocenie geriatrycznej. Badanie wykazało, że pacjenci z zaburzeniami ADL, IADL, nieprawidłowym testem TUG czy współistniejącymi schorzeniami osiągają takie same wyniki jak osoby sprawniejsze. Kluczowe jest wykluczenie przeciwwskazań do doksorubicyny (frakcja wyrzutowa lewej komory <50%, DLCO <60%).
❓ Jakie są najczęstsze działania niepożądane N-AVD wymagające szczególnej uwagi?
Połowa pacjentów doświadcza zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4, jednak większość jest dobrze kontrolowana. Gorączka neutropeniczna występuje u 8% (profilaktyczny G-CSF zalecany u wszystkich). Zdarzenia związane z immunoterapią obejmują głównie łagodne zaburzenia endokrynologiczne oraz wysypkę (stopień 1/2). Ciężkie irAE są rzadkie – niewydolność nadnerczy, zapalenie wątroby, nerek lub jelita wystąpiły pojedynczo, a 17,5% pacjentów wymagało kortykosteroidów.
❓ Jak interpretować wyniki PET w trakcie leczenia N-AVD?
PET-2 traci wartość prognostyczną w kontekście immunoterapii i nie koreluje z PFS (p=0,5), prawdopodobnie z powodu zapalnych zmian wywołanych przez niwolumab. Natomiast pozytywność PET-6 silnie wiązała się z gorszym rokowaniem (2-letnia PFS 43% vs 96%). Kluczowe jest, że wszystkie biopsje wykonane bezpośrednio po terapii były negatywne, mimo że u większości tych pacjentów doszło później do nawrotu – zaleca się więc biopsję chirurgiczną i intensywne monitorowanie.
❓ Jakie są główne ograniczenia badania i ostrożności przy wdrażaniu N-AVD?
Badanie obejmowało stosunkowo niewielką grupę 40 pacjentów z medianą wieku 66 lat, bez uczestników >80 lat, co ogranicza możliwość przeniesienia wyników na najstarszych chorych. Populacja była rekrutowana w dużych ośrodkach akademickich i mimo deficytów funkcjonalnych była ogólnie sprawna (wszyscy kwalifikowali się do antracyklin). Brak randomizacji wymaga ostrożności w bezpośrednich porównaniach, choć wyniki badania S1826 potwierdzają przewagę N-AVD nad Bv-AVD.
