Masa mięśniowa predyktorem skuteczności nivolumab w mRCC

Czy masa mięśniowa wpływa na skuteczność immunoterapii w raku nerki?

Rak nerkowokomórkowy (RCC) stanowi około 5% wszystkich nowych rozpoznań nowotworowych u mężczyzn i 3% u kobiet na świecie, a jego postać przerzutowa (mRCC) pozostaje wyzwaniem terapeutycznym mimo postępów w immunoterapii. Nivolumab, pierwszy inhibitor punktu kontrolnego immunologicznej zatwierdzony do leczenia mRCC, działa poprzez blokowanie interakcji PD-1/PD-L1, umożliwiając komórkom T skuteczniejszą walkę z nowotworem. Jednak odpowiedź na leczenie jest zróżnicowana i zależy od wielu czynników – od obciążenia nowotworowego i stopnia zaawansowania, po stan ogólny pacjenta i obecność chorób współistniejących.

Sarkopenię, definiowaną przez European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (EWGSOP2) jako postępujące upośledzenie siły i masy mięśniowej, coraz częściej uznaje się za istotny czynnik rokowniczy w onkologii. U pacjentów z mRCC częstość występowania niskiej masy mięśniowej waha się od 29% do 68%, a jej obecność wiąże się z gorszymi wynikami leczenia. Mimo że związek między sarkopenią a rokowaniem w RCC jest znany, brakuje badań oceniających dynamiczne zmiany masy mięśniowej podczas immunoterapii oraz ich wpływ na odpowiedź terapeutyczną ocenianą według kryteriów iRECIST – standardu uwzględniającego specyficzne wzorce odpowiedzi na immunoterapię, w tym pseudoprogresję.

Tureccy badacze z uniwersytetu w Ankarze podjęli próbę wypełnienia tej luki, przeprowadzając retrospektywną analizę 50 pacjentów z mRCC leczonych nivolumabem. Ich celem było nie tylko określenie wpływu wyjściowej masy mięśniowej na przeżycie i odpowiedź na leczenie, ale przede wszystkim ocena znaczenia rokowniczego zmian masy mięśniowej w trakcie terapii – aspektu dotychczas słabo zbadanego w kontekście immunoterapii.

Jak oceniano masę mięśniową i odpowiedź na leczenie?

Badanie objęło 50 pacjentów (35 mężczyzn, 15 kobiet) z histopatologicznie potwierdzonym mRCC, którzy otrzymywali nivolumab w latach 2019-2022. Średni wiek wynosił 59,1±10,2 lat. Wszyscy pacjenci przeszli co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii systemowej (interferon, pazopanib, sunitinib lub everolimus), a nivolumab otrzymali po niepowodzeniu tych terapii. Większość (92%) stanowili chorzy z rakiem jasnokomórkowym, a 80% zakwalifikowano do grupy dobrego rokowania według skali IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium).

Kluczowym elementem metodologii była ilościowa ocena masy mięśniowej na podstawie badań tomografii komputerowej (CT). Wykorzystując specjalistyczne oprogramowanie (Advantage Workstation 4.7), dwóch niezależnych radiologów (z 15- i 5-letnim doświadczeniem) mierzyło pole przekroju mięśni szkieletowych na poziomie trzeciego kręgu lędźwiowego (L3). Do identyfikacji tkanki mięśniowej zastosowano zakres gęstości od -29 do +150 jednostek Hounsfielda (HU), szeroko akceptowany w literaturze naukowej. Zmierzony obszar mięśniowy (SMA, wyrażony w cm²) podzielono przez kwadrat wzrostu pacjenta, otrzymując wskaźnik masy mięśniowej szkieletowej (SMI) w cm²/m².

Za niską masę mięśniową uznano wartości SMI poniżej 52,4 cm²/m² u mężczyzn i poniżej 38,5 cm²/m² u kobiet – progi oparte na wcześniejszych badaniach w podobnych grupach pacjentów. Pomiary wykonywano dwukrotnie: przed rozpoczęciem leczenia nivolumabem oraz w kontrolnym badaniu CT przeprowadzonym po 6-12 tygodniach terapii. Zmianę masy mięśniowej (ΔSMI) obliczano jako różnicę między wartością kontrolną a wyjściową – dodatni ΔSMI oznaczał przyrost masy, ujemny jej spadek.

Odpowiedź na leczenie oceniano według kryteriów iRECIST (immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), które uwzględniają nietypowe wzorce odpowiedzi charakterystyczne dla immunoterapii, takie jak pseudoprogresja – przejściowy wzrost masy guza spowodowany naciekiem komórek immunologicznych. Zgodność pomiarów między oceniającymi była doskonała (ICC=0,947, p<0,001), co potwierdza wysoką wiarygodność metody.

Jak niska masa mięśniowa wpływa na przeżycie pacjentów?

Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że niska masa mięśniowa przed rozpoczęciem terapii jest silnym, niezależnym predyktorem gorszego rokowania. W całej grupie mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 40,3 miesiąca (95% CI: 16,9-63,8), a mediana czasu wolnego od progresji (PFS) – 12,8 miesiąca (95% CI: 6,9-18,6). Jednak gdy porównano pacjentów z niską i prawidłową masą mięśniową, różnice były dramatyczne.

U 30 pacjentów (60%) z niską masą mięśniową mediana OS wyniosła zaledwie 20 miesięcy, podczas gdy w grupie 20 pacjentów (40%) z prawidłową masą mięśniową mediany OS nie osiągnięto w okresie obserwacji (p<0,001). Oznacza to, że co najmniej połowa pacjentów bez sarkopenii przeżyła znacznie dłużej niż najdłużej żyjący pacjenci z sarkopenią. Podobnie wyglądała sytuacja w przypadku PFS: 8,8 miesiąca w grupie z niską masą vs 30,2 miesiąca w grupie kontrolnej (p=0,004).

Co szczególnie istotne, analiza wieloczynnikowa potwierdziła niezależne znaczenie rokownicze niskiej masy mięśniowej. Po uwzględnieniu innych czynników (wiek, płeć, typ histologiczny, stopień zaawansowania według IMDC, liczba i lokalizacja przerzutów), obecność sarkopenii wiązała się z 35-krotnie wyższym ryzykiem zgonu (HR: 35,00; 95% CI: 3,22-381,69; p=0,003) oraz 12,5-krotnie wyższym ryzykiem progresji choroby (HR: 12,50; 95% CI: 2,10-73,91; p=0,004).

Równie ważnym odkryciem było znaczenie dynamicznych zmian masy mięśniowej podczas leczenia. Pacjenci podzieleni na dwie grupy – z ujemnym ΔSMI (spadek masy, n=25) i dodatnim ΔSMI (przyrost masy, n=25) – różnili się istotnie pod względem rokowania. W grupie z ujemnym ΔSMI mediana OS wyniosła 15,8 miesiąca, podczas gdy w grupie z dodatnim ΔSMI nie została osiągnięta (p=0,027). Mediana PFS wynosiła odpowiednio 8,1 vs 30,2 miesiąca (p=0,005).

W analizie wieloczynnikowej ujemny ΔSMI okazał się niezależnym czynnikiem ryzyka: zwiększał ryzyko zgonu 6-krotnie (HR: 6,10; 95% CI: 1,46-25,47; p=0,013) i ryzyko progresji 4,5-krotnie (HR: 4,50; 95% CI: 1,15-17,65; p=0,031). Co więcej, pacjenci z wyjściowo niską masą mięśniową częściej doświadczali dalszego spadku masy w trakcie terapii, co sugeruje efekt kumulacyjny istniejącej wcześniej sarkopenii i katabolizmu związanego z leczeniem.

Czy sarkopenia wpływa na odpowiedź na immunoterapię?

Analiza odpowiedzi obiektywnej na leczenie według kryteriów iRECIST ujawniła wyraźne różnice między grupami. W grupie z niską masą mięśniową jedynie 2 pacjentów (7%) osiągnęło obiektywną odpowiedź na leczenie, podczas gdy 28 pacjentów (93%) nie odpowiedziało na terapię. Dla porównania, w grupie z prawidłową masą mięśniową odpowiedź uzyskało 6 pacjentów (30%), a brak odpowiedzi stwierdzono u 14 (70%). Różnica ta była statystycznie istotna (p=0,027).

Podobny wzorzec zaobserwowano w kontekście zmian masy mięśniowej podczas leczenia. W grupie z ujemnym ΔSMI aż 96% pacjentów (24/25) nie osiągnęło obiektywnej odpowiedzi, podczas gdy w grupie z dodatnim ΔSMI odsetek ten wynosił 72% (18/25), p=0,021. Oznacza to, że utrata masy mięśniowej w trakcie terapii wiąże się z opornością na leczenie, nawet u pacjentów, którzy rozpoczynali terapię z prawidłową masą mięśniową.

Interesującym znaleziskiem było również powiązanie niskiej masy mięśniowej z rozległością choroby przerzutowej. Pacjenci z sarkopenią znacznie częściej mieli przerzuty w wielu narządach (p=0,003), a obecność przerzutów wielonarządowych była również związana z ujemnym ΔSMI (p=0,021). W analizie wieloczynnikowej przerzuty wielonarządowe wykazywały graniczną istotność statystyczną jako czynnik ryzyka krótszego OS (HR: 5,21; 95% CI: 1,00-27,10; p=0,050).

Warto podkreślić, że nie stwierdzono istotnych różnic w rozkładzie wieku, płci czy kategorii ryzyka według IMDC między grupami z różnym ΔSMI, co sugeruje, że zmiana masy mięśniowej jest niezależnym czynnikiem rokowniczym, a nie wyłącznie odzwierciedleniem ogólnego stanu pacjenta czy zaawansowania choroby.

Dlaczego masa mięśniowa ma znaczenie w immunoterapii?

Mięśnie szkieletowe nie są jedynie strukturą mechaniczną – funkcjonują jako dynamiczny narząd wydzielniczy i immunomodulacyjny, uwalniający miokiny, które wpływają na odpowiedź immunologiczną, w tym aktywację i regulację cytotoksycznych limfocytów T. Sarkopenia osłabia nadzór immunologiczny i zmniejsza odpowiedź terapeutyczną na inhibitory punktów kontrolnych immunologicznej, do których należy nivolumab.

Przewlekły stan zapalny, powszechnie obserwowany u osób z sarkopenią, przyczynia się do rozwoju immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza, co dodatkowo obniża skuteczność leczenia. Ponadto, pacjenci z niską masą mięśniową mogą mieć zaburzoną farmakokinetykę leków – zmniejszona objętość dystrybucji może prowadzić do zwiększonego narażenia na toksyczność przy standardowych dawkach, potencjalnie zmuszając do redukcji dawek lub przerw w leczeniu.

W przeciwieństwie do biomarkerów molekularnych, takich jak ekspresja PD-L1 czy obciążenie mutacyjne guza (TMB), które wykazały ograniczoną wartość predykcyjną w immunoterapii, stan mięśniowy dostarcza kompleksowej, na poziomie całego organizmu, informacji o rezerwie biologicznej i tolerancji leczenia. Jest to biomarker odzwierciedlający kondycję gospodarza, a nie tylko charakterystykę nowotworu.

Badacze podkreślają, że masa mięśniowa może być obiektywnie i powtarzalnie oceniana za pomocą tomografii komputerowej, co czyni ją praktycznym narzędziem w codziennej praktyce onkologicznej. W przeciwieństwie do markerów zapalnych, takich jak białko C-reaktywne czy stosunek neutrofili do limfocytów, które są niespecyficzne i podatne na wpływ infekcji czy toksyczności leczenia, pomiar SMI jest stabilnym wskaźnikiem stanu metabolicznego i immunologicznego pacjenta.

Co to oznacza dla codziennej praktyki onkologicznej?

Wyniki tego badania mają istotne znaczenie dla klinicznej oceny i kwalifikacji pacjentów z mRCC do immunoterapii. Po pierwsze, rutynowa ocena masy mięśniowej na podstawie CT powinna być włączona do standardowej oceny rokowniczej u pacjentów rozpoczynających leczenie nivolumabem. Ponieważ większość pacjentów onkologicznych regularnie wykonuje badania CT w ramach oceny stopnia zaawansowania i monitorowania, pomiar SMI nie wymaga dodatkowych badań obrazowych ani narażenia na promieniowanie.

Po drugie, dynamiczne monitorowanie zmian masy mięśniowej podczas leczenia może pomóc w wczesnej identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka, którzy mogą wymagać intensyfikacji opieki wspomagającej lub modyfikacji strategii terapeutycznej. Pacjenci z ujemnym ΔSMI mogliby być kandydatami do interwencji żywieniowych, programów rehabilitacyjnych lub wcześniejszej zmiany linii leczenia.

Po trzecie, obecność niskiej masy mięśniowej lub negatywnego ΔSMI może być sygnałem do bardziej ostrożnego monitorowania toksyczności leczenia i rozważenia modyfikacji dawek. Chociaż to badanie nie oceniało bezpośrednio działań niepożądanych, wcześniejsze doniesienia sugerują, że pacjenci z sarkopenią są bardziej narażeni na ciężkie powikłania chemioterapii i immunoterapii.

Autorzy badania zwracają uwagę na potencjalne korzyści z integracji oceny masy mięśniowej z oceną funkcjonalną, taką jak pomiar siły chwytu czy test chodu, co pozwoliłoby na pełniejszą ocenę sarkopenii zgodnie z kryteriami EWGSOP2. Takie kompleksowe podejście mogłoby lepiej identyfikować pacjentów, którzy odniosą korzyści z interwencji przygotowujących przed rozpoczęciem intensywnego leczenia systemowego.

Warto również zauważyć, że chociaż badanie koncentrowało się na nivolumab, mechanizmy biologiczne łączące sarkopenię z gorszym rokowaniem prawdopodobnie mają zastosowanie do innych inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznej i terapii skojarzonej. Przyszłe badania powinny zbadać, czy strategie terapeutyczne dostosowane do stanu mięśniowego mogą poprawić wyniki leczenia w mRCC.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Po pierwsze, jego retrospektywny, jednoośrodkowy charakter może ograniczać uogólnienie wniosków na szerszą populację pacjentów. Chociaż wielkość próby (n=50) jest porównywalna z innymi badaniami dotyczącymi nivolumab w mRCC, ogranicza ona moc statystyczną analiz podgrup i możliwość wykrycia bardziej subtelnych efektów.

Po drugie, badanie oceniało wyłącznie ilość masy mięśniowej (SMI), nie uwzględniając jej jakości (radiodensity, myosteatosis) ani funkcjonalnych aspektów sarkopenii, takich jak siła mięśniowa czy wydolność fizyczna. Zgodnie z definicją EWGSOP2, rozpoznanie sarkopenii wymaga obecności niskiej siły mięśniowej potwierdzonej niską ilością lub jakością mięśni. Dlatego wyniki badania odnoszą się ściśle do niskiej masy mięśniowej jako biomarkera obrazowego, a nie potwierdzonej sarkopenii klinicznej.

Po trzecie, brak standaryzacji protokołów CT między ośrodkami oraz wpływ czynników technicznych (np. użycie kontrastu dożylnego) mogą ograniczać porównywalność pomiarów gęstości mięśniowej między różnymi badaniami. Autorzy nie oceniali również jakości mięśni (myosteatosis), która według najnowszych doniesień może być dodatkowym czynnikiem rokowniczym w immunoterapii.

Po czwarte, badanie nie uwzględniało interwencji żywieniowych czy rehabilitacyjnych, które mogły być stosowane u części pacjentów i wpływać na zmiany masy mięśniowej. Brak danych na temat diety, aktywności fizycznej czy współistniejących schorzeń metabolicznych ogranicza możliwość pełnej interpretacji mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych związków.

Wreszcie, mimo że analiza wieloczynnikowa wykazała niezależne znaczenie rokownicze niskiej masy mięśniowej i ΔSMI, niemożliwe jest całkowite wykluczenie wpływu niezmierzonych czynników zakłócających charakterystycznych dla badań obserwacyjnych. Prospektywne badania z wcześniej określonymi protokołami pomiarowymi i standaryzowanymi interwencjami są niezbędne do walidacji tych wyników.

Czy ocena masy mięśniowej powinna stać się standardem w onkologii?

To retrospektywne badanie dostarcza przekonujących dowodów, że zarówno wyjściowa niska masa mięśniowa, jak i jej spadek podczas leczenia są silnie związane z gorszą odpowiedzią na terapię, krótszym czasem wolnym od progresji i krótszym przeżyciem całkowitym u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym otrzymujących nivolumab. Dynamiczna ocena zmian masy mięśniowej (ΔSMI) dostarcza dodatkowych informacji rokowniczych wykraczających poza pomiar wyjściowy, co podkreśla wartość monitorowania tego parametru w trakcie immunoterapii. Rutynowa, oparta na tomografii komputerowej ocena masy mięśniowej może służyć jako praktyczny biomarker obrazowy uzupełniający istniejące narzędzia rokownicze, takie jak skala IMDC. Integracja z oceną funkcjonalną (siła mięśniowa, wydolność fizyczna) zwiększyłaby jednak jej użyteczność kliniczną i pozwoliła na pełniejszą ocenę sarkopenii zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Potrzebne są jednak prospektywne badania na większych grupach, które włączą zarówno strukturalne, jak i funkcjonalne parametry mięśniowe oraz ocenią skuteczność interwencji mających na celu poprawę stanu odżywienia i kondycji fizycznej pacjentów onkologicznych.