Ivosidenib z nivolumabem: skromne wyniki w nowotworach z mutacją IDH1

Nowatorska kombinacja: Czy synergizm ivosidenibu z nivolumabem zmieni standard terapii?

Kombinacja ivosidenibu i nivolumabu w leczeniu guzów z mutacją IDH1 – wyniki badania fazy II wykazują ograniczoną skuteczność, ale dostarczają cennych informacji o zmianach immunologicznych

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI) zrewolucjonizowały onkologię, jednak ich skuteczność jest ograniczona u pacjentów z tzw. “non-T cell-inflamed” mikrośrodowiskiem guza, charakteryzującym się brakiem sygnalizacji interferonowej i infiltracji limfocytów T CD8+. Badacze zidentyfikowali, że mutacje genu izocytrynianu dehydrogenazy 1 (mIDH1; R132H i R132C) są związane z tym fenotypem oporności na immunoterapię w różnych typach nowotworów.

Mutacje IDH1 nadają enzymowi nową funkcję, przekształcając α-ketoglutaran w onkometabolit (R)-2-hydroksyglutaran [(R)-2HG], który gromadzi się w komórkach nowotworowych i jest uwalniany do mikrośrodowiska guza. (R)-2HG hamuje enzymy zależne od α-ketoglutaranu, sprzyja hipermetylacji DNA, wycisza sygnalizację cGAS-STING-IRF3 i hamuje uwalnianie cytokin/chemokin, prowadząc do zmniejszonej rekrutacji limfocytów T CD8+ i immunosupresyjnego mikrośrodowiska. W przedklinicznych modelach nowotworowych, hamowanie mIDH1 odwracało te procesy, przywracało przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną i znacząco zmniejszało wzrost guza.

Jak zaprojektowano badanie dla trudnych nowotworów?

Na podstawie tych mechanistycznych obserwacji i silnej korelacji mIDH1 z fenotypem “non-T cell-inflamed” w różnych typach nowotworów, badacze postawili hipotezę, że inhibicja IDH1 w połączeniu z ICI może stanowić skuteczną strategię leczenia pacjentów z guzami niosącymi mutację IDH1. Przeprowadzono więc badanie II fazy oceniające bezpieczeństwo i wstępną aktywność przeciwnowotworową inhibitora mIDH1 (ivosidenib) w połączeniu z przeciwciałem anty-PD1 (nivolumab) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją IDH1.

Do badania kwalifikowali się dorośli pacjenci z histopatologicznym rozpoznaniem zaawansowanego guza litego z udokumentowaną mutacją genu IDH1 (R132C/L/G/H/S) potwierdzoną sekwencjonowaniem. Pacjenci musieli wykazywać progresję po odpowiednim standardowym leczeniu lub nie mieć dostępnego leczenia o charakterze radykalnym. Wymagano, aby pacjenci mieli co najmniej jedną ocenialną i mierzalną zmianę według kryteriów RECIST v1.1 (guzy lite) lub kryteriów Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) (glejaki). Pacjenci z glejakami musieli mieć choroby, które były zarówno stopnia ≥ 2 według WHO 2016, jak i wzmacniające się po podaniu kontrastu. Uczestnicy otrzymywali ivosidenib w dawce 500 mg doustnie codziennie w połączeniu z nivolumabem 480 mg dożylnie co 4 tygodnie.

Badanie to wykorzystało optymalny dwustopniowy projekt Simona, gdzie prawdopodobieństwo pozytywnego wyniku < 0,1 nie byłoby obiecujące, a prawdopodobieństwo pozytywnego wyniku ≥ 0,3 uzasadniałoby dalsze zainteresowanie. W pierwszym etapie zaproponowano rekrutację 18 uczestników, jednak badanie zostało ostatecznie przerwane z powodu braku wyraźnej aktywności klinicznej i zmian w krajobrazie leczenia. Obejmowało to zatwierdzenie przeciwciała anty-PD1/L1 w pierwszej linii terapii cholangiocarcinoma, a także rozpoczęcie konkurencyjnego, sponsorowanego przez przemysł badania klinicznego inhibicji IDH z podwójną blokadą punktów kontrolnych.

Łącznie włączono 15 pacjentów, ze średnią wieku 54 lata (zakres międzykwartylowy: 50-60), z czego 46,7% stanowili mężczyźni, a 53,3% kobiety, głównie rasy białej (93,3%). 60% pacjentów miało status sprawności ECOG 1 (zdolni do wykonywania większości codziennych czynności z pewnymi ograniczeniami). Histologie guzów obejmowały glejaki (46,7%), cholangiocarcinoma (26,7%), chrzęstniakomięsaki (20,0%) i gruczolakoraka jelita grubego (6,7%). Mutacje mIDH1 obejmowały R132H (40%), R132C (33,3%) i R132G (27,7%). Mediana linii wcześniejszej terapii systemowej wynosiła 2, a większość pacjentów przeszła wcześniej operację lub radioterapię. Wszystkie glejaki włączone do tego badania były wysokiego stopnia złośliwości (co najmniej stopnia 3), wzmacniały się po podaniu kontrastu i przeszły średnio 2 linie terapii systemowej.

Jak oceniono bezpieczeństwo i skuteczność terapii?

Wszystkie 15 osób doświadczyło działań niepożądanych jakiegokolwiek stopnia, przy czym u 13 (87%) wystąpiły działania niepożądane związane z leczeniem (TRAE). Spośród tych TRAE, 27% było stopnia 3 lub wyższego. Nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę ani śmiertelnych TRAE. Najczęstszymi TRAE były leukopenia (67%) i wysypka (67%). Najczęstszymi TRAE stopnia 3 lub wyższego były leukopenia (13%), wydłużenie odstępu QTC (7%), niedokrwistość (7%) i nadczynność tarczycy (7%). Inne częste TRAE obejmowały biegunkę (33%), nudności (27%), wydłużenie odstępu QTC (27%), zwiększony poziom TSH (20%), anoreksję (20%), niedokrwistość (20%) i świąd (20%).

Z 15 pacjentów, 14 miało pomiary guza, a ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 6,67%. Jeden pacjent nie miał zarejestrowanych odpowiedzi ze względu na progresję kliniczną przed jakimkolwiek kontrolnym obrazowaniem. Zaobserwowano 1 częściową odpowiedź (PR; 6,67%), 6 stabilizacji choroby (SD; 40,00%) i 8 progresji choroby (PD; 53,33%) 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Jeden pacjent z chrzęstniakomięsakiem (013) osiągnął PR. Wszyscy czterej pacjenci z wewnątrzwątrobowym cholangiocarcinoma mieli SD.

Trzech pacjentów spełniło złożony pierwszorzędowy punkt końcowy ORR lub PFS6 (3/15; 20,00%). Mediana PFS wyniosła 1,94 miesiąca (95% CI 1,61-3,68), a mediana OS wyniosła 10,26 miesiąca (95% CI 5,10-19,66).

Co mówią badania farmakodynamiczne i proteomiczne?

Aby zrozumieć zmiany wywołane leczeniem u pacjentów, przeprowadzono analizy długofalowych poziomów 2-hydroksyglutaranu (2-HG) i proteomiki we krwi obwodowej, a także ekspresji genów o wysokiej rozdzielczości za pomocą transkryptomiki przestrzennej w tkankach nowotworowych. “Nasze wyniki wykazały znaczącą redukcję poziomów (R)-2HG we krwi po pierwszym cyklu leczenia, co potwierdza farmakodynamiczne działanie ivosidenibu” – piszą autorzy badania.

Wcześniejsze badania farmakodynamiczne wykazały, że poziomy (R)-2HG w osoczu były hamowane nawet o 98% w porównaniu do wartości wyjściowych po tygodniu ciągłego dawkowania ivosidenibu i utrzymywały się na C2D1. Aby potwierdzić, że ivosidenib i nivolumab zmniejszyły stężenie (R)-2HG, zebrano próbki osocza na C1D1, C2D1, C4D1 oraz EOT. U 10 pacjentów z sparowanym osoczem C1D1 i C2D1 (3 chrzęstniakomięsaki, 4 cholangiocarcinoma i 3 glejaki), (R)-2HG było znacząco zmniejszone na C2D1 w stosunku do C1D1 (P = 0,0077).

U 7 pacjentów z cholangiocarcinoma lub chrzęstniakomięsakiem, wzorzec ten zaobserwowano u pacjentów z korzyścią kliniczną (n = 3; P = 0,035), ale nie u pacjentów bez korzyści klinicznej (n = 4; P = 0,085). Wyższe zmniejszenie poziomów (R)-2HG C2D1-C1D1 wykryto u pacjentów z korzyścią kliniczną w porównaniu do pacjentów bez korzyści klinicznej (69,70%±8,45 i 60,56%±11,8, odpowiednio; średnia±S.E.M.). W momencie progresji lub EOT zaobserwowano tendencję do wzrostu stężeń (R)-2HG do wartości wyjściowych. Badanie wykazało, że kombinacja ivosidenibu i nivolumabu znacząco zmniejszyła poziomy (R)-2HG u pacjentów, z jeszcze większą redukcją obserwowaną u pacjentów, którzy doświadczyli korzyści klinicznej. Jednak redukcja ta nie była tak wyraźna jak prawie 98% inhibicja (R)-2HG wcześniej raportowana, gdy ivosidenib był stosowany samodzielnie we wcześniejszych badaniach.

Jak zmienia się mikrośrodowisko guza pod wpływem terapii?

Aby określić długofalowe zmiany proteomiczne we krwi obwodowej, próbki surowicy C1D1 i C2D1 od 7 pacjentów z cholangiocarcinoma (n = 4) lub chrzęstniakomięsakiem (n = 3) przeanalizowano przy użyciu ukierunkowanego panelu immuno-biologicznego Olink 96-plex. Zidentyfikowano dziesięć białek z różnicami w abundancji indukowanymi leczeniem między pacjentami z korzyścią kliniczną a pacjentami bez korzyści klinicznej, w tym CCL19, CD27, CD40L, CXCL13, CXCL9, EGF, IL-12, IL-12RB1, NCR1 i PDCD1 (nominalny P < 0,05). Wbrew początkowej hipotezie, że te markery prozapalne wzrosną u pacjentów z korzyścią kliniczną, białka te były konsekwentnie podwyższone w C2D1 względem C1D1 szczególnie u pacjentów bez korzyści klinicznej. Odwrotnie, pacjenci z korzyścią kliniczną nie wykazywali wyraźnej tendencji wzrostowej tych samych białek. Wśród nich CXCL9 wykazało największe wzrosty ekspresji białka w obu grupach, choć z różnymi wielkościami lub wzorcami między pacjentami z korzyścią kliniczną a pacjentami bez korzyści klinicznej (średnia log2(zmiana krotna)=1,01 i 3,00, odpowiednio).

Aby zbadać zmiany w mikrośrodowisku guza wywołane leczeniem, przeanalizowano sparowane próbki przed i w trakcie leczenia od jednego pacjenta (016), który doświadczył korzyści klinicznej i miał wystarczającą ilość tkanek guza dla przestrzennej transkryptomiki Visium HD. Pacjent ten miał wewnątrzwątrobowe cholangiocarcinoma, mutację IDH1 R132C i najlepszą ogólną odpowiedź SD. Ze względu na niską detekcję genów przy oryginalnym rozmiarze binu 2 μm, zagregowano dane do binów 8 μm, aby poprawić przechwytywanie ekspresji. Grupowanie oparte na UMAP ujawniło 20 przestrzennie odrębnych sąsiedztw (C00-C19), z 12 klastrami zachowanymi do interpretacji biologicznej opisującej aktywność złośliwą, immunologiczną, śródbłonkową lub fibroblastów. Oba próbki zostały zbadane na tym samym slajdzie Visium HD i wykazały podobny rozkład klastrów według UMAP i proporcji binów, sugerując minimalny efekt partii. Bogate w komórki nowotworowe sąsiedztwa były głównie w klastrach 00 i 04, z innymi jako sąsiedztwami zrębowymi. Co ciekawe, C00 były wzbogacone na granicach guza i zrębu, a C04 w rdzeniu guza.

Badacze wykazali, że aktywacja IDH jest związana z wykluczeniem immunologicznym, a inhibicja IDH wzmacnia przeciwnowotworową odporność w modelach przedklinicznych. Aby zbadać wpływ inhibicji IDH1 plus anty-PD1 na układ odpornościowy w tkance ludzkiej, zidentyfikowano różnicowo wyrażane geny (DEG) między tkankami w trakcie i przed leczeniem w każdym klastrze (skorygowane P < 0,01 dla FDR) i przeprowadzono analizę ścieżek z kurowanymi zestawami genów (BioPlanet 2019). Ścieżki związane z odpowiedzią immunologiczną, w tym regulacja apoptozy przez receptor komórek T i sygnalizacja IL-2, były podwyższone zarówno w klastrach guza (C00, C04), jak i w sąsiedztwach cytotoksycznych komórek T (C07) i fibroblastów związanych z rakiem (CAF; C12). W przeciwieństwie do tego, sąsiedztwa bogate w makrofagi związane z guzem (TAM; C02) wykazały obniżoną regulację genów sygnalizacji IFN-α/β (np. IFITM3, OAS1-3, MX1, ISG15), sugerując potencjalną immunosupresję.

Czy ivosidenib plus nivolumab przewyższa monoterapię?

Wykorzystując podejście ortogonalne przez xCell na pseudobulked ekspresji genów z przedziałów guza i zrębu, znaleziono wyższe wyniki wzbogacenia dla podzbiorów komórek T i komórek dendrytycznych (DC) w próbce w trakcie leczenia, wraz ze wzrostem makrofagów podobnych do M2. Ustalenia te wskazują, że ivosidenib plus nivolumab wzmacnia przeciwnowotworową odporność, ale może to być zrównoważone przez zwiększone immunosupresyjne makrofagi, potencjalnie przyczyniając się do SD, a nie PR obserwowanego u tego pacjenta.

Wbrew początkowym oczekiwaniom, kombinacja ivosidenibu z nivolumabem wykazała jedynie umiarkowaną aktywność kliniczną, porównywalną do monoterapii ivosidenibem. Badanie ClarIDHy oceniające ivosidenib u pacjentów z zaawansowanym cholangiocarcinoma z mIDH1 wykazało medianę PFS wynoszącą 2,7 miesiąca i ORR 2%. W glejakach ivosidenib wykazał medianę PFS 1,4 miesiąca (95% CI, 1,0-1,9 miesiąca) w kohorcie wzmacniającej w MRI vs 13,6 miesiąca (95% CI, 9,2 do 33,2 miesiąca) w kohorcie niewzmacniającej we wszystkich poziomach dawkowania. ORR wynosił 0% w kohorcie glejaków wzmacniających vs 2,9% w kohorcie niewzmacniającej. Glejaki leczone w tym badaniu były przeważnie wzmacniające i przeszły więcej linii terapii systemowej w porównaniu do zatwierdzonego ustawienia, gdzie vorasidenib jest stosowany w astrocytoma lub oligodendroglioma stopnia 2. Biorąc pod uwagę, że kombinacja leczenia wykazała medianę PFS 1,94 miesiąca (95% CI 1,61-3,68) z ORR 6,7%, dane te sugerują, że ivosidenib w połączeniu z nivolumabem nie przewyższył monoterapii ivosidenibem.

Jakie są ograniczenia i wyzwania translacyjne?

Zwracając uwagę na silnie wstępnie leczony charakter kohorty, badacze byli zainteresowani dalszym badaniem farmakodynamicznego i translacyjnego wpływu inhibicji mIDH1 z anty-PD1. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, zaobserwowano znaczną supresję (R)-2HG od C1D1 do C2D1 i że korzyść kliniczna była związana z większymi stopniami supresji (R)-2HG po pierwszym cyklu. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, stopień supresji (R)-2HG zaobserwowany był znacznie niższy niż wcześniej raportowany. Powód tego jest niejasny i może przyczyniać się do minimalnej skuteczności klinicznej zaobserwowanej. Pomimo tej niższej supresji (R)-2HG, analizy proteomiczne surowicy ujawniły podwyższoną regulację dziesięciu białek zaangażowanych w sygnalizację i regulację immunologiczną, jednak nie było to związane z korzyścią kliniczną. Dalsze badania korelujące te zmiany proteomiczne z analizami TME i bardziej ekstensywnym pobieraniem próbek podłużnych będą ważne dla nakreślenia immunologicznego wpływu inhibicji mIDH1.

Pomimo początkowego planu pobierania próbek guza przed i w trakcie leczenia, możliwość realizacji tego była ograniczona. Uzyskano przestrzenną charakterystykę omiczną TME przed i podczas terapii dla jednego pacjenta z cholangiocarcinoma, który miał korzyść kliniczną. Analiza TME wykazała zwiększoną ekspresję genów ścieżek związanych z odpowiedzią immunologiczną, takich jak regulacja apoptozy przez receptor komórek T i sygnalizacja IL-2, w wielu przestrzennie odrębnych klastrach guza i zrębu. Jednocześnie zaobserwowano sygnały immunosupresyjne, w tym makrofagi podobne do M2. Łącznie dane te sugerują, że kombinacja inhibicji mIDH1 i anty-PD1 może skutkować rewitalizacją TME z infiltracją komórek T, choć dalsza praca jest potrzebna do walidacji tej obserwacji.

Jakie konsekwencje mają te wyniki dla dalszych badań klinicznych?

Mały rozmiar próby, brak ramienia porównawczego i włączenie heterogenicznych histologii guza ograniczają szerszą interpretację badania. W oparciu o obserwację korelacji mIDH1 i TME bez infiltracji komórek T w różnych typach nowotworów, podstawową hipotezą badania było to, że mIDH1 może być celem kombinacji immunoterapii niezależnie od histologii raka. Retrospektywnie, włączenie dowolnego guza z mutacją IDH1 mogło utrudnić badanie, zwłaszcza ze względu na włączenie glejaków (47% populacji badania), gdzie ivosidenib ma minimalną aktywność w chorobie wzmacniającej. Ze względu na ograniczoną dostępność tkanki biopsyjnej, nie można było przeprowadzić ekstensywnej walidacji immunohistochemicznej (IHC) wyników komórek immunologicznych z badań Visium HD. Z tym ograniczeniem, analizowano wpływ immunologiczny inhibicji IDH1 z anty-PD1 za pomocą dwóch metod obliczeniowych, w tym analizy wzbogacenia ścieżek DEG i cytometrii cyfrowej. Wyniki translacyjne z tego badania są ograniczone ze względu na dostępność próbek, a także włączenie stabilnej choroby jako punktu końcowego, dlatego mogą nie generalizować się na populacje. W tym względzie, dane te są eksploracyjne i generujące hipotezy dla dziedziny.

Jakie implikacje dla praktyki klinicznej niosą te wyniki? Badanie wykazuje, że ivosidenib w połączeniu z nivolumabem był bezpieczny u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją IDH1. Aktywność kliniczna była umiarkowana i porównywalna do monoterapii ivosidenibem. Analizy farmakodynamiczne i eksploracyjne analizy translacyjne ujawniły zmiany związane z odpowiedzią immunologiczną w mikrośrodowisku guza, dostarczając wglądu w modulację immunologiczną indukowaną leczeniem i generując hipotezy dla projektowania bardziej skutecznych, racjonalnych kombinacji immunoterapii.

Podsumowując, to badanie fazy II ivosidenibu z nivolumabem wykazało oczekiwane spektrum toksyczności i skromną aktywność kliniczną, bez oczywistej korzyści kombinacyjnej. Eksploracyjna analiza translacyjna sugeruje, że ivosidenib plus nivolumab może mieć wpływ immuno-modulacyjny, który może generować hipotezy dla przyszłych badań oceniających inne nowatorskie projekty kombinacyjne. Dalsze badania translacyjne i kliniczne będą wymagane, aby lepiej ocenić użyteczność inhibicji mIDH1 z blokadą punktów kontrolnych układu immunologicznego i/lub nowymi technologiami opartymi na układzie immunologicznym, takimi jak multispecyficzne przeciwciała CD3 lub adoptywny transfer komórkowy. Trwa badanie kliniczne oceniające skuteczność inhibicji mutantowego IDH1 z podwójną blokadą punktów kontrolnych w cholangiocarcinoma.

Podsumowanie

Badanie fazy II oceniające kombinację ivosidenibu (inhibitora mutacji IDH1) z nivolumabem (przeciwciałem anty-PD1) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało ograniczoną skuteczność kliniczną, porównywalną do monoterapii ivosidenibem. W badaniu wzięło udział 15 pacjentów z różnymi typami nowotworów (glejaki, cholangiocarcinoma, chrzęstniakomięsaki), u których potwierdzono mutację IDH1. Leczenie było bezpieczne – wszystkie działania niepożądane związane z terapią miały akceptowalny profil, bez toksyczności ograniczającej dawkę. Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła zaledwie 1,94 miesiąca, a ogólny wskaźnik odpowiedzi 6,67%, co nie potwierdziło początkowej hipotezy o synergizmie obu leków.

Kluczowym odkryciem było potwierdzenie farmakodynamicznego działania ivosidenibu – znacząca redukcja onkometabolitu (R)-2-hydroksyglutaranu we krwi pacjentów, szczególnie wyraźna u osób odnoszących korzyść kliniczną. Jednakże stopień supresji był niższy niż w poprzednich badaniach z monoterapią, co mogło wpływać na ograniczoną skuteczność kombinacji. Analiza proteomiczna surowicy ujawniła podwyższenie dziesięciu białek związanych z odpowiedzią immunologiczną, paradoksalnie silniejsze u pacjentów bez korzyści klinicznej. Przestrzenna transkryptomika mikrośrodowiska guza u jednego pacjenta z cholangiocarcinoma wykazała zwiększoną ekspresję genów związanych z odpowiedzią immunologiczną, ale jednocześnie obecność immunosupresyjnych makrofagów typu M2, co mogło neutralizować potencjalne efekty terapeutyczne.

Badanie dostarcza cennych informacji o mechanizmach działania inhibicji IDH1 w kontekście immunoterapii, choć nie potwierdza jej przewagi nad monoterapią. Wyniki sugerują, że kombinacja może wywierać efekt immuno-modulacyjny w mikrośrodowisku guza, jednak translacja tych zmian molekularnych na korzyść kliniczną pozostaje wyzwaniem. Ograniczenia badania obejmują małą liczebność próby, heterogeniczność histologiczną włączonych nowotworów oraz włączenie glejaków wysokiego stopnia, gdzie ivosidenib ma minimalną aktywność. Wyniki te podkreślają złożoność projektowania skutecznych kombinacji immunoterapeutycznych i wskazują na potrzebę dalszych badań nad optymalizacją strategii łączących inhibicję metaboliczną z modulacją immunologiczną, potencjalnie z wykorzystaniem nowszych technologii immunoterapeutycznych.