Ipilimumab z chemioradioterapią: 42% ryzyko toksyczności płucnej

Nieoperacyjny niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) w stadium III pozostaje wyzwaniem terapeutycznym – pomimo zastosowania chemioradioterapii z konsolidacyjnym durvalumabem (standard PACIFIC), ponad 50% pacjentów doświadcza progresji lub zgonu w ciągu 18 miesięcy. Rosnące dowody przedkliniczne sugerują synergizm między radioterapią a inhibicją punktów kontrolnych immunologicznych, co skłoniło badaczy do eksploracji wcześniejszej integracji immunoterapii z chemioradioterapią. Podczas gdy badania z inhibitorami PD-1/PD-L1 wykazują akceptowalny profil bezpieczeństwa, brak jest danych prospektywnych dotyczących jednoczesnego stosowania anty-CTLA-4 w tym wskazaniu.

Przedkliniczne modele mysie oraz wczesne badania kliniczne w przerzutowym NSCLC wskazują na potencjalną skuteczność kombinacji radioterapii z ipilimumabem, przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4. Badacze z Cornell University wykazali wzmocnione odpowiedzi przy dodaniu hipofrakcjonowanej radioterapii do anty-CTLA-4, a retrospektywne analizy sugerowały możliwość indukcji efektu abskopalnego. Te obiecujące sygnały stały się podstawą do zaprojektowania pierwszego prospektywnego badania oceniającego ipilimumab podawany jednocześnie z chemioradioterapią, a następnie nivolumab w fazie podtrzymującej u pacjentów z nieoperacyjnym stadium III NSCLC.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono?

Badanie wieloośrodkowe fazy 1/2 (NCT03663166) rekrutowało pacjentów z nieoperacyjnym stadium III NSCLC w wieku ≥18 lat, ze statusem sprawności ECOG 0-1. Uczestnicy otrzymywali radioterapię 60 Gy w 30 frakcjach (jeden pacjent 70 Gy w 35 frakcjach) na wszystkie obszary choroby śródpiersiowej, z wykorzystaniem technik 3D-CRT lub IMRT. Kluczowe ograniczenia dawki dla płuc obejmowały V20 <31% (akceptowalna wariacja do 35%) oraz średnią dawkę na płuca (MLD) <19 Gy (akceptowalna wariacja do 20 Gy).

Chemioterapia obejmowała jeden z trzech schematów platynowych według wyboru lekarza: cisplatyna z etopozydą (ramię A), karboplatyna z paklitakselem (ramię B) lub cisplatyna z pemetreksedem (ramię C). Ipilimumab (1 mg/kg) podawano jednocześnie z rozpoczęciem chemioradioterapii oraz w 4. tygodniu leczenia. W ciągu 1-3 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii rozpoczynano terapię podtrzymującą niwolumabem (480 mg co 4 tygodnie) przez maksymalnie 12 cykli lub do progresji, działań niepożądanych lub decyzji pacjenta.

Faza 1 obejmowała standardowy etap oceny bezpieczeństwa z planowaną rekrutacją 6 pacjentów na ramię chemioterapii, obserwowanych przez 8-tygodniowy okres bezpieczeństwa. Nieakceptowalna toksyczność definiowana była jako zapalenie płuc grade ≥3, zapalenie przełyku grade 4 wymagające interwencji, lub inne zdarzenia niepożądane grade ≥3 związane z leczeniem. Jeśli ≤1 pacjent doświadczył nieakceptowalnej toksyczności, ramię uznawano za bezpieczne i kontynuowano rekrutację do fazy 2 (planowana liczba 55 pacjentów).

Jacy pacjenci wzięli udział w badaniu?

Do badania włączono 19 z planowanych 55 pacjentów (6 w ramieniu A, 5 w ramieniu B, 8 w ramieniu C) przed przedwczesnym zakończeniem rekrutacji. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres 39-76), a większość stanowili byli (75%) lub aktywni (12,5%) palacze. Populacja charakteryzowała się wysokim zaawansowaniem choroby: 42% miało guzy T4, 47% i 21% odpowiednio klinicznie zajęte węzły chłonne N2 lub N3. Mediana wielkości guza pierwotnego wynosiła 4,95 cm (zakres 1,7-9,1 cm).

Parametry radioterapii odzwierciedlały duże objętości napromieniania: mediana PTV wynosiła 627,9 cm³ (zakres 220,5-1774,8), a mediana iGTV 128 cm³ (29,9-510,8). Mediana V20 płuc wynosiła 26,1% (zakres 13,7-32,2), a mediana MLD 14,1 Gy (zakres 9,4-19,6) – wszystkie w granicach protokołowych ograniczeń bezpieczeństwa. Wszyscy pacjenci otrzymali pełny kurs chemioradioterapii z co najmniej jedną dawką ipilimumabu. Mediana czasu do rozpoczęcia konsolidacyjnego niwolumabu wynosiła 15 dni po chemioradioterapii (zakres 7-32), a mediana liczby otrzymanych cykli to 3 (5 pacjentów ukończyło wszystkie 12 planowanych cykli).

Jakie działania niepożądane zaobserwowano?

Najpoważniejszym problemem okazała się toksyczność płucna. Osiem z 19 pacjentów (42%, 95% CI: 20-67%) doświadczyło zdarzeń niepożądanych grade ≥3, w tym zapalenia płuc, zwłóknienia płuc, zaostrzenia POChP i zakażeń płucnych. Mediana czasu do wystąpienia toksyczności płucnej grade ≥2 wynosiła 4,1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, a 12-miesięczna wolność od zdarzeń grade ≥2 wyniosła jedynie 37% (95% CI: 16-59%).

Szczególnie niepokojące były zdarzenia śmiertelne (grade 5), które wystąpiły u 5 pacjentów (26%), w tym 3 związane z płucami: niewydolność oddechowa z zatorowością płucną i zapaleniem płuc (184. dzień), zapalenie płuc/zaostrzenie POChP (70. dzień) oraz zwłóknienie płuc (50. dzień). Dodatkowo zanotowano jeden udar kardioemboliczny (79. dzień) i jedno krwawienie z przewodu pokarmowego (93. dzień). Trzy z pięciu zdarzeń grade 5 wystąpiły u pacjentów otrzymujących karboplatynę/paklitaksel, w tym dwa z trzech śmiertelnych zdarzeń płucnych.

Najczęstsze zdarzenia niepożądane dowolnego stopnia obejmowały: zmęczenie (84,2%), niedokrwistość (68,4%), toksyczność płucną (63%) i zapalenie przełyku (63%). Łącznie 16 pacjentów (84%, 95% CI: 68-100%) doświadczyło jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego grade ≥3 potencjalnie związanego z leczeniem. Poza toksycznością płucną, najczęstsze zdarzenia grade ≥3 obejmowały cytopenie (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia) u 7 pacjentów (37%, 95% CI: 16-62%).

Które czynniki zwiększały ryzyko toksyczności płucnej?

Analiza według schematu chemioterapii wykazała istotnie wyższy odsetek toksyczności płucnej grade ≥3 u pacjentów otrzymujących karboplatynę z paklitakselem (ramię B) w porównaniu z cisplatyną i etopozydą (ramię A) lub cisplatyną i pemetreksedem (ramię C) (P = 0,05). Cztery z pięciu osób w ramieniu B doświadczyło zdarzeń grade ≥3, w porównaniu z 3 z 6 w ramieniu A i 1 z 8 w ramieniu C. Karboplatyna/paklitaksel wiązała się również z wcześniejszym wystąpieniem toksyczności płucnej grade ≥2 (P = 0,0016).

Chociaż średnia dawka na płuca (MLD) i V20 były wyższe u pacjentów z toksycznością płucną grade ≥2, różnice nie osiągnęły istotności statystycznej: V20 wynosiło 28% vs 21% (P = 0,18), a MLD 16,5 Gy vs 13,0 Gy (P = 0,35). Warto podkreślić, że najwyższe wartości V20 (31,4%) i MLD (19,6 Gy) w badaniu mieściły się w ustalonych parametrach bezpieczeństwa, co sugeruje, że dodanie ipilimumabu może obniżać progi dawkowe związane z wysoką toksycznością płucną.

Pacjenci z toksycznością płucną grade ≥2 mieli nieistotnie statystycznie większe objętości PTV (717,2 cm³ vs 538,6 cm³, P = 0,43) i GTV (193,8 cm³ vs 136,6 cm³, P = 0,46) niż osoby bez takich zdarzeń. Mediana czasu do rozpoczęcia konsolidacyjnego niwolumabu była również nieistotnie dłuższa u pacjentów z późniejszą toksycznością płucną (18 vs 13 dni, P = 0,59), chociaż średni czas wykazywał trend w kierunku opóźnienia (19,9 vs 13,3 dni, P = 0,09).

Jaką skuteczność wykazało badane leczenie?

Mimo wysokiej toksyczności, obserwowano obiecujące odpowiedzi onkologiczne. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 19,2 miesiąca (95% CI: 6,1-nie osiągnięto), a 12-miesięczny PFS wyniósł 58% (95% CI: 33-76%). Mediana przeżycia całkowitego (OS) nie została osiągnięta (95% CI: 6,1-nie osiągnięto), a 12-miesięczny OS wyniósł 63% (95% CI: 38-80%). Należy jednak zauważyć, że PFS (który uwzględnia zgon bez progresji choroby) był niższy niż oczekiwano, częściowo z powodu wysokiej śmiertelności związanej z toksycznością.

Spośród 18 ocenianych pacjentów, najlepsza odpowiedź obejmowała: stabilizację choroby u 6 osób (33,3%), częściową odpowiedź u 11 (61,1%) i całkowitą odpowiedź u jednego pacjenta (5,6%), co dało łączny odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) na poziomie 66,7% (95% CI: 41-87%). Pięciu pacjentów doświadczyło progresji choroby: jeden z progresją miejscową, dwóch z niepowodzeniem odległym i dwóch z jednoczesną progresją miejscową i odległą.

„Pomimo dowodów na to, że ten schemat kombinowany indukuje głębokie i trwałe odpowiedzi na leczenie, nasze wyniki sugerują, że toksyczność jednoczesnej terapii anty-CTLA-4 z chemioterapią opartą na platynie i radioterapią, po której następuje terapia anty-PD-1, wiąże się z nieakceptowalnym ryzykiem toksyczności” – piszą autorzy badania.

Jak te wyniki mają się do innych badań z immunoterapią?

Wcześniejsze próby integracji ipilimumabu z radioterapią w NSCLC nie wykazywały tak wysokich wskaźników toksyczności płucnej. Badacze z MD Anderson Cancer Center odnotowali 4 zdarzenia płucne grade 3 u 17 pacjentów z przerzutowym NSCLC otrzymujących ipilimumab z radioterapią, jednak nie stosowano jednoczesnej chemioterapii, nie napromieniowano dużych objętości miejscowo zaawansowanego guza, a radioterapię prowadzono techniką SBRT, a nie konwencjonalnie frakcjonowaną. Podobnie badanie z University of Chicago wykazało 4 zdarzenia grade 4 u 17 pacjentów z przerzutowym NSCLC, ale sekwencyjnie stosowano SBRT, a następnie ipilimumab, bez chemioterapii.

W kontraście, badania oceniające jednoczesne inhibitory PD-1/PD-L1 z chemioradioterapią wykazują bardziej akceptowalne profile bezpieczeństwa. Badanie KEYNOTE-799 z pembrolizumabem wykazało 7-8% wskaźnik zapalenia płuc grade ≥3 u 216 pacjentów, chociaż zaobserwowano wyższy odsetek śmiertelnego zapalenia płuc u osób otrzymujących karboplatynę/paklitaksel (3,6%) niż w innych schematach (1,0%). Badanie ETOP-NICOLAS z niwolumabem odnotowało 16% wskaźnik toksyczności płucnej grade ≥3 (w tym zapalenie płuc, duszność, zwężenie oskrzeli), co jest wyższe niż w PACIFIC, ale wciąż znacznie niższe niż w obecnym badaniu.

Te porównania sugerują, że jednoczesne podawanie ipilimumabu z chemioradioterapią wiąże się z wyraźnie wyższym ryzykiem toksyczności płucnej niż inhibitory osi PD-1/PD-L1, szczególnie w kontekście dużych objętości napromieniania i konwencjonalnego frakcjonowania. Badanie RTOG 0617, w którym stosowano karboplatynę z paklitakselem bez immunoterapii, wykazało około 20% wskaźnik toksyczności płucnej grade ≥3 z tylko 4 zdarzeniami śmiertelnymi na 544 pacjentów, co dodatkowo podkreśla rolę ipilimumabu w potęgowaniu ryzyka.

Co te wyniki oznaczają dla przyszłych strategii leczenia?

Wyniki tego badania mają istotne implikacje dla projektowania przyszłych badań klinicznych w stadium III NSCLC. Po pierwsze, jednoczesna integracja anty-CTLA-4 z chemioradioterapią w dużych objętościach napromienianej tkanki nie wydaje się bezpieczną strategią i prawdopodobnie nie powinna być dalej eksplorowana w tej populacji bez znaczących modyfikacji protokołu. Szczególną ostrożność należy zachować przy schematach zawierających karboplatynę z paklitakselem.

Po drugie, wyniki sugerują, że moment rozpoczęcia konsolidacyjnej immunoterapii po chemioradioterapii może być krytyczny. W tym badaniu mediana czasu do rozpoczęcia niwolumabu wynosiła 15 dni, podczas gdy protokół PACIFIC dopuszczał do 42 dni, a dane z praktyki klinicznej wskazują, że durvalumab często bezpiecznie rozpoczyna się jeszcze później. Wcześniejsze rozpoczęcie może nie dawać wystarczającego czasu na regenerację tkanek po radioterapii, zwiększając ryzyko toksyczności.

Po trzecie, alternatywne strategie mogą obejmować indukcyjną immunoterapię z lub bez chemioterapii przed radioterapią, co mogłoby zmniejszyć objętości guza przed napromienianiem. Wczesne badania indukcyjnej immunoterapii w operacyjnym NSCLC stadium I-IIIA wykazują obiecujące wyniki, a badanie CheckMate 816 wykazało poprawę przeżycia wolnego od zdarzeń przy dodaniu neoadjuwantowego niwolumabu do chemioterapii, co doprowadziło do zatwierdzenia przez FDA.

„Pozostaje niejasne, czy poprawa kontroli raka płuca uzyskana dzięki strategii jednoczesnej zostanie zrównoważona przez prawdopodobnie niewielki, ale akceptowalny wzrost toksyczności płucnej przy jednoczesnym stosowaniu anty-PD-1/L1 i chemioradioterapii” – zauważają autorzy, odnosząc się do trwających badań fazy 3 oceniających tę strategię (PACIFIC-2, NCT03519971 i NCI NCT04092283).

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Przede wszystkim, mała liczba włączonych pacjentów (n=19) i przedwczesne zakończenie rekrutacji skutkują szerokimi przedziałami ufności dla wskaźników toksyczności i przeżycia, ograniczając precyzję oszacowania rzeczywistego ryzyka. Relatywnie krótki okres obserwacji dodatkowo utrudnia ocenę długoterminowych skutków terapii.

Po drugie, zaawansowany stopień choroby u włączonych pacjentów (42% z guzami T4, 68% z N2-N3) może nie odzwierciedlać szerszej populacji chorych na stadium III NSCLC, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Większe objętości PTV (mediana 627,9 cm³) w porównaniu z RTOG 0617 (średnia około 500 cm³) mogły przyczynić się do zwiększonej toksyczności.

Dodatkowo, nierandomizowany przydział do ramion chemioterapii według wyboru lekarza uniemożliwia definitywne wnioski na temat wpływu konkretnych schematów chemioterapii na toksyczność. Chociaż zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko przy karboplatynie/paklitakselu, wyniki te wymagają potwierdzenia w większych, randomizowanych badaniach. Wreszcie, początkowy brak wymogu testów czynnościowych płuc przed włączeniem (dodany w poprawce w trakcie badania) mógł przyczynić się do włączenia pacjentów o wyższym ryzyku wyjściowym.

Czy blokada CTLA-4 ma przyszłość w leczeniu stadium III NSCLC?

To pierwsze prospektywne badanie oceniające jednoczesne podanie ipilimumabu z chemioradioterapią w nieoperacyjnym stadium III NSCLC dostarcza ważnej lekcji na temat bezpieczeństwa różnych strategii integracji immunoterapii. Nieakceptowalnie wysoki wskaźnik toksyczności płucnej (42% grade ≥3, 26% zdarzeń śmiertelnych) doprowadził do przedwczesnego zakończenia badania, mimo obiecującego odsetka obiektywnych odpowiedzi na poziomie 67%. Wyniki te kontrastują z bardziej korzystnymi profilami bezpieczeństwa obserwowanymi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PD-1/PD-L1 z chemioradioterapią.

Szczególnie niepokojące jest zwiększone ryzyko związane ze schematem karboplatyna/paklitaksel oraz możliwość, że ipilimumab obniża progi dawkowe związane z toksycznością płucną, mimo przestrzegania standardowych ograniczeń dawki. Te obserwacje sugerują fundamentalne różnice w profilu bezpieczeństwa między blokerami CTLA-4 a blokerami osi PD-1/PD-L1 w kontekście dużych objętości napromienianej tkanki płucnej.

Przyszłe strategie powinny skupić się na alternatywnych podejściach, takich jak indukcyjna immunoterapia przed radioterapią, optymalizacja momentu rozpoczęcia konsolidacyjnej immunoterapii lub eksploracja kombinacji w bardziej wyselekcjonowanych populacjach pacjentów. Trwające badania fazy 3 z inhibitorami PD-1/PD-L1 (PACIFIC-2, NCI) będą kluczowe dla określenia, czy korzyści z wcześniejszej integracji immunoterapii przewyższają potencjalnie niewielki wzrost toksyczności. Na razie jednak jednoczesna blokada CTLA-4 z chemioradioterapią w tym wskazaniu nie powinna być stosowana poza badaniami klinicznymi.