Czy immunoterapia zmienia perspektywy leczenia HPV+ OPSCC?
Immunoterapia nie poprawia wyników leczenia zaawansowanego raka gardła związanego z HPV – wyniki badania fazy II
Rak płaskonabłonkowy gardła środkowego (OPSCC) związany z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) charakteryzuje się rosnącą zachorowalnością, dotykając prawie 20 000 pacjentów rocznie w Stanach Zjednoczonych. Podczas gdy pacjenci z wczesnym stadium choroby p16+ mają doskonałe rokowanie przy standardowej radiochemioterapii (CRT) do dawki 70 Gy, około 20% chorych prezentuje zaawansowane stadium z wysokim ryzykiem niepowodzenia leczenia. Pacjenci z III stopniem zaawansowania według klasyfikacji AJCC (American Joint Committee on Cancer) 8. edycji osiągają jedynie 58% 5-letniego przeżycia wolnego od progresji (PFS) według analizy badań RTOG 0129/0522.
Jakie były przesłanki do modyfikacji terapii?
Próby poprawy kontroli lokoregionalnej koncentrowały się dotychczas na zastosowaniu leków celowanych, w tym inhibitorów receptora naskórkowego czynnika wzrostu, jednak podejścia te nie okazały się skuteczniejsze niż standardowa CRT. Podobnie, mimo obiecujących wyników w leczeniu nawrotowym/przerzutowym, duże badania wieloośrodkowe nie wykazały korzyści z dodania immunoterapii do definitywnej CRT w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC). Co więcej, niektóre badania sugerują, że łączenie blokady punktów kontrolnych układu immunologicznego z jednoczesną CRT może zwiększać częstość występowania toksyczności wysokiego stopnia, takich jak zapalenie błony śluzowej i dysfagia. “Istnieje pilna potrzeba opracowania skuteczniejszych metod leczenia dla pacjentów wysokiego ryzyka, którzy mają znacznie gorsze rokowanie mimo standardowej terapii” – podkreślają autorzy badania.
Wcześniejsze doświadczenia badaczy z miejscowo zaawansowanym OPSCC związanym z HPV wysokiego ryzyka (tj. klinicznie T4 i/lub N3) leczonym CRT wykazały 2-letnie PFS na poziomie 67%. Zarówno zrośnięte węzły chłonne, jak i adenopatia zagardłowa zostały zidentyfikowane jako niekorzystne czynniki prognostyczne związane z wysokim odsetkiem przerzutów odległych po definitywnej CRT. Na tej podstawie badacze postawili hipotezę, że populacje pacjentów wysokiego ryzyka mogą odnieść korzyść z intensyfikacji terapii.
Najważniejsze ustalenia badania:
- Dodanie nivolumabu do standardowej radiochemioterapii nie poprawiło wyników leczenia – 2-letnie przeżycie wolne od progresji wyniosło tylko 65%
- Terapia wiązała się z wysoką toksycznością:
– 69% pacjentów miało ciężkie zapalenie błony śluzowej
– 54% rozwinęło poważną dysfagię
– 50% wymagało założenia sondy żywieniowej - U jednego pacjenta wystąpiło zapalenie mózgu związane z układem immunologicznym stopnia 3+
- 69% pacjentów otrzymało mniej nivolumabu niż planowano z powodu toksyczności
Jak przebiegała intensyfikacja terapii?
W odpowiedzi na tę potrzebę przeprowadzono jednoośrodkowe, prospektywne, nierandomizowane badanie fazy II oceniające dodanie jednoczesnego i uzupełniającego nivolumabu do standardowej CRT. Głównym punktem końcowym było 2-letnie PFS, a drugorzędowymi – ocena toksyczności oraz biomarkery obrazowe i krążący DNA guza (ctDNA).
Do badania zakwalifikowano dorosłych pacjentów z nieleczonym wcześniej rakiem płaskonabłonkowym gardła p16+, którzy mieli przejść radykalną CRT i spełniali co najmniej jedno z następujących kryteriów niekorzystnych: (1) stadium III według AJCC 8. edycji (kliniczne T4 lub N3), (2) “zrośnięte węzły chłonne” (definiowane jako ≥3 węzły przylegające do siebie z utratą pośredniej płaszczyzny tłuszczowej, która jest zastąpiona dowodami rozprzestrzeniania się pozatorebkowego), (3) wyraźne radiograficzne naciekanie pozatorebkowe (definiowane jako jawna utrata płaszczyzny tłuszczowej otaczającej węzeł chłonny), i/lub (4) nieprawidłowy węzeł chłonny zagardłowy ≥7 mm w badaniach obrazowych.
Schemat leczenia obejmował wstępną dawkę nivolumabu (240 mg IV) na tydzień przed rozpoczęciem CRT, następnie lek był kontynuowany jednocześnie co 2 tygodnie (tj. w tygodniach 2, 4 i 6 CRT) przez łącznie 4 dawki. W dniu 8 rozpoczynano radioterapię z jednoczesnym cotygodniowym podawaniem karboplatyny (pole pod krzywą 1) i paklitakselu (30 mg/m²), podawanych przez łącznie 7 dawek. Radioterapia była przepisana w dawce 70 Gy na obszar chorobowy i 56 Gy na zagrożone węzły chłonne, podawana jako codzienne frakcje odpowiednio 2,0 Gy i 1,6 Gy, 5 dni w tygodniu. Uzupełniający nivolumab (480 mg) rozpoczynano tydzień po CRT i kontynuowano co 3 tygodnie przez łącznie 4 dawki. Ocenę odpowiedzi przeprowadzano poprzez badanie kliniczne i PET/CT 3 miesiące po radioterapii.
Jak wyglądała tolerancja terapii?
Między wrześniem 2019 a czerwcem 2022 roku oceniono 28 pacjentów pod kątem kwalifikacji. Dwóch pacjentów nie spełniało kryteriów (jeden z powodu niejednoznacznego barwienia immunohistochemicznego p16, jeden z powodu rosnącej potrzeby stosowania kortykosteroidów systemowych), a 26 z 40 planowanych pacjentów zostało włączonych przed analizą okresową. Pacjenci mieli medianę wieku 60 lat (zakres 38-72), 96% stanowili mężczyźni, a 100% było rasy białej/nie-Latynoskiej. Większość miała historię palenia ≤10 paczkolat (69%). Najczęstszą lokalizacją guza pierwotnego była podstawa języka (65%), a 65% stanowiły kliniczne T4. Mediana pierwotnej objętości guza (GTV) wynosiła 36 cc (zakres 0-110 cc), a mediana całkowitej GTV wynosiła 60 cc (zakres 36-165 cc). Radiograficzne naciekanie pozatorebkowe było obecne u 50%, 46% miało zrośnięte węzły chłonne, a 19% miało adenopatię zagardłową. “Charakterystyka naszej populacji badanej odzwierciedla typowy profil pacjentów z HPV-dodatnim rakiem gardła wysokiego ryzyka, którzy mogą wymagać intensyfikacji leczenia” – zauważają autorzy.
Wszyscy pacjenci otrzymali pełny kurs przepisanej radioterapii. Średnia liczba tygodni do zakończenia radioterapii wynosiła 6,85 (zakres 6,29-8,00), a tylko jeden pacjent miał ≥2 dni przerwy w radioterapii, która wynosiła 5 dni. Wszyscy pacjenci otrzymali wszystkie przepisane chemioterapie cytotoksyczne, choć jeden pacjent wymagał opóźnienia, a 2 wymagało zmniejszenia dawki. Łącznie 69% (n = 18) otrzymało mniej nivolumabu niż planowano z powodu toksyczności. Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę wstępną nivolumabu; 5 pacjentów (19%) przerwało nivolumab podczas fazy jednoczesnej, a 13 (50%) podczas fazy uzupełniającej.
Czy dodanie immunoterapii przyniosło oczekiwane efekty?
Czy dodanie immunoterapii przyniosło oczekiwane korzyści? Niestety nie. W zaplanowanej analizie okresowej, która nastąpiła wkrótce po negatywnych wynikach badań JAVELIN i KEYNOTE-412, przeprowadzono analizę futility (bezcelowości) u 26 pacjentów włączonych do tego momentu. Osiem osób doświadczyło niepowodzenia leczenia, w tym 4 niepowodzenia wyłącznie miejscowe, brak niepowodzeń w węzłach regionalnych, 3 niepowodzenia wyłącznie odległe i jedno jednoczesne niepowodzenie miejscowe i odległe. Nie zaobserwowano zgonów podczas obserwacji.
Jakie były działania niepożądane terapii?
Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 28,8 miesiąca (95% CI, 22,1-32,9), szacowane 2-letnie PFS wyniosło 65% z jednostronną dolną granicą ufności 90% na poziomie 50%. Było to poniżej określonej wcześniej jednostronnej dolnej granicy ufności 90% wynoszącej 70%, dlatego badanie zostało zakończone z powodu bezcelowości, ponieważ nie można było odrzucić hipotezy zerowej. 2-letnie prawdopodobieństwa i 90% dwustronne przedziały ufności dla OS (100%; nie do oszacowania); PFS (65%; 46%-79%); DMFS (84%; 66%-93%); i LRPFS (73%; 52%-86%).
Poważne działania niepożądane związane z leczeniem były znaczące. Większość pacjentów (69%) doświadczyła zapalenia błony śluzowej stopnia 3 lub wyższego według CTCAE, podczas gdy 54% rozwinęło dysfagię stopnia 3 lub wyższego. Pięćdziesiąt procent pacjentów wymagało założenia sondy żywieniowej w pewnym momencie leczenia, a 2 pacjentów (8%) nadal miało sondę żywieniową 3 miesiące po radioterapii. Pacjenci wymagający sondy żywieniowej mieli średnią objętość guza pierwotnego (GTVp) 40 cc, większą niż średnia 36 cc. Około jednej trzeciej pacjentów wymagało hospitalizacji podczas leczenia, wszyscy ECOG 0, z niewielkimi chorobami współistniejącymi na początku.
Jeden pacjent miał reakcję na wlew stopnia 3 po dawce wstępnej nivolumabu, powodującej obrzęk języka i ból głowy wymagający oceny na SOR, po czym nivolumab został przerwany przez resztę badania. Podczas fazy jednoczesnej jeden pacjent, ECOG 0 bez znaczących chorób współistniejących, doświadczył zapalenia błony śluzowej stopnia 3 wymagającego założenia sondy żywieniowej, a następnie przyjęcia do szpitala zewnętrznego z powodu gorączki neutropenicznej i diagnostyki sepsy. Nie zidentyfikowano źródła infekcji, ale wymagał przyjęcia na oddział intensywnej terapii, leków wazopresyjnych i dawki filgrastymu. Co najbardziej niepokojące, jeden zdrowy pacjent ECOG 0 w wieku poniżej 49 lat, który otrzymał tylko wstępny i jednoczesny nivolumab, rozwinął zapalenie mózgu związane z układem immunologicznym stopnia 3+ miesiąc po radioterapii, powodujące osłabienie kończyn dolnych wymagające długotrwałego korzystania z wózka inwalidzkiego, które nie ustąpiło do dnia dzisiejszego.
Wśród pacjentów, którzy przerwali nivolumab podczas fazy uzupełniającej, większość zrobiła to z powodu nieakceptowalnego ciężkiego utrzymującego się zapalenia błony śluzowej, bólu jamy ustnej i/lub wyniszczenia, wtórnego do słabego przyjmowania pokarmów doustnych. U jednego pacjenta, ECOG 0 z minimalnymi chorobami współistniejącymi, przerwano leczenie z powodu utrzymującego się podwyższenia ALT stopnia 2, podejrzewanego o związek z układem immunologicznym. Jeden pacjent odmówił wlewów uzupełniających, aby zminimalizować wizyty i uniknąć ekspozycji podczas pandemii COVID-19.
Jak ocenić jakość życia i funkcję połykania?
Jakość życia pacjentów również znacząco ucierpiała. Wszystkie domeny oceny UWQoL-RTOG pogorszyły się ogólnie miesiąc po radioterapii, a wiele z nich pozostało trwale gorsze dłużej niż zwykle oczekuje się po CRT. Co istotne, domeny związane ze śluzem, śliną, mową i smakiem pozostały na poziomie >1 minimalnej klinicznie istotnej różnicy (MCID) 12 miesięcy po radioterapii. Podczas radioterapii oceny NCI PRO CTCAE były zbierane co tydzień i przy każdej zaplanowanej wizycie kontrolnej. Kilka toksyczności w polu napromieniania rozwinęło się szybko między 2 a 3 tygodniem, w tym ból, kserostomia, zapalenie błony śluzowej, dysgeuzja i dysfagia. Objawy te utrzymywały się i osiągały szczyt pod koniec leczenia i powoli się poprawiały, przy czym niektóre ciężkie objawy były nadal obecne 6 miesięcy po radioterapii.
Badania połykania videofluoroskopowego nie mogły zostać ukończone dla wszystkich pacjentów z powodu ograniczeń COVID-19. Wyniki sugerują, że większość pacjentów nie miała aspiracji na początku, ze zwiększoną liczbą zdarzeń w 3 miesiącu i 33% pacjentów nadal miało pogorszone zdarzenia aspiracyjne w porównaniu do wartości wyjściowych 12 miesięcy po radioterapii. 4 pacjentów, którzy nie powrócili do swoich wyjściowych wyników badania połykania videofluoroskopowego, miało duże guzy cT4 podstawy języka.
Czy biomarkery pomagają prognozować odpowiedź na leczenie?
Czy można przewidzieć, którzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia? W badaniu analizowano także biomarkery obrazowe i krążący DNA guza. Modele Coxa dla pierwotnych obrazowych biomarkerów guza wykazały, że rosnące wartości GTV, LBV (niska objętość krwi), LADC (niski współczynnik dyfuzji) i MTV50% (objętość metaboliczna guza powyżej 50% maksymalnej wartości wychwytu standardowego) były istotnie związane z gorszym PFS zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie leczenia. Nie było istotnego związku między procentową zmianą tych parametrów a PFS. Indeks c był najwyższy dla GTV guza pierwotnego w trakcie leczenia (0,78) i LBV przed leczeniem (0,74). “Biomarkery obrazowe mogą pomóc w identyfikacji pacjentów o wysokim ryzyku progresji, którzy mogliby skorzystać z alternatywnych strategii leczenia” – sugerują badacze.
Rosnące wartości GTV guza pierwotnego, LBV, LADC i MTV50% przed leczeniem były istotnie związane z gorszym DMFS. Rosnące wartości GTV guza pierwotnego i LBV w trakcie leczenia nie były statystycznie istotne (skorygowana wartość P = 0,11). Indeks c był najwyższy dla LBV guza pierwotnego przed leczeniem (0,84) i wahał się od 0,78 do 0,81 dla innych parametrów istotnie związanych z DMFS. Żadne obrazowe biomarkery węzłowe nie były istotnie związane z DMFS po skorygowaniu o wielokrotne porównania.
Krążący DNA guza (ctDNA) był dostępny na początku, w tygodniu 1, 2, 4 i 7 CRT odpowiednio dla 92%, 73%, 92%, 96% i 85% pacjentów. Wczesny wzrost ctDNA (w 2 tygodniu) zaobserwowano u 45% pacjentów, podczas gdy >95% oczyszczenie w tygodniu 4 i 7 zaobserwowano odpowiednio u 57% i 75% pacjentów. Tylko bezwzględna liczba ctDNA w 2 tygodniu CRT była istotnie związana z PFS (HR, 1,55; 95% CI, 1,06-2,27). Żaden z pozostałych ocenianych wskaźników ctDNA nie był istotnie związany z PFS, LRPFS ani DMFS.
Combined Positive Score (CPS) został zbadany przed leczeniem u 21 (81%) pacjentów, z następującymi wynikami: CPS <1 u 7,7%, CPS 1-20 u 42% i CPS >20 u 31% pacjentów. Pozostałych 5 pacjentów (19%) zostało zdiagnozowanych przez biopsję cienkoigłową bez wystarczającej ilości tkanki do przeprowadzenia tej analizy klinicznej przed leczeniem. Analizowany jako zmienna ciągła lub dychotomizowany jako <20 versus 21-100, wynik CPS nie był predykcyjny dla PFS (CPS ciągły: HR, 0,997 [95% CI, 0,975, 1,02]; P = 0,82; CPS dychotomizowany: HR, 0,93 [95% CI, 0,21, 4,16]; P = 0,92) ani DMFS (CPS ciągły: HR, 0,989 [95% CI, 0,948, 1,032]; P = 0,62; CPS dychotomizowany: HR, 0,67 [95% CI, 0,06, 7,46]; P = 0,74).
Jakie wnioski płyną z badania?
Jakie wnioski można wyciągnąć z tego badania? Przede wszystkim dodanie jednoczesnego i uzupełniającego nivolumabu do definitywnej CRT dla p16+ OPSCC wysokiego ryzyka zwiększyło toksyczność bez korzyści w zakresie PFS. Wyniki te są zgodne z trzema dużymi wieloośrodkowymi badaniami, które nie wykazały korzyści z dodania immunoterapii do definitywnej CRT dla HNSCC. Jest to mimo wielu badań w warunkach nawrotowych i przerzutowych wykazujących poprawę OS przy zahamowaniu punktów kontrolnych układu immunologicznego.
Czy mechanizmy radioterapii wpływają na odpowiedź immunologiczną?
Mechanizm tej rozbieżności nie jest jasny. Jedna z hipotez, poparta pracami przedklinicznymi i translacyjnymi, sugeruje, że standardowa elektywna radioterapia węzłowa (ENI) może zakłócać prezentację antygenu i pobudzanie limfocytów T w drenujących węzłach chłonnych, tłumiąc w ten sposób przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Radioterapia węzłowa zajętych węzłów bez ENI okazała się wykonalna i może zmniejszyć toksyczność, a także może oszczędzić zdrowe drenujące regiony węzłowe. W połączeniu z immunoterapią umożliwiłoby to pobudzenie limfocytów T i następującą ekspansję i aktywację przeciwko komórkom nowotworowym; podobna strategia jest obecnie oceniana prospektywnie (NCT03726775).
Jednak brak odpowiedzi na połączoną immuno-RT może nie być wyłączny dla stosowania ENI lub HNSCC. Badanie PACIFIC-2, oceniające dodanie jednoczesnego i uzupełniającego durvalumabu do CRT w niedrobnokomórkowym raku płuca, zostało zamknięte po niepowodzeniu poprawy PFS, mimo korzyści OS, gdy podawano go w warunkach uzupełniających. Alternatywne sekwencjonowanie immunoterapii może być zatem konieczne. Kilka badań wykazało, że indukcyjna lub neoadjuwantowa immunoterapia jest bezpieczna i wykonalna, z raportowanymi wskaźnikami odpowiedzi patologicznej na poziomie około 40-50% przy monoterapii i wyższymi przy niektórych podejściach kombinacyjnych. Badania te sugerują skuteczność immunoterapii pierwszej linii u pacjentów nieleczonych wcześniej; jednak odpowiedź patologiczna nie została zwalidowana jako surogat dla punktów końcowych przeżycia. Tylko uzupełniająca immunoterapia, podobna do schematu PACIFIC stosowanego w niedrobnokomórkowym raku płuca, może uniknąć wszelkich szkodliwych interakcji z jednoczesną RT i jest obecnie testowana prospektywnie (np. NCT03452137, NCT03811015).
Jak obrazowanie wspiera wybór strategii leczenia?
Zaobserwowaliśmy ciężkie toksyczności w polu napromieniania podczas leczenia i przez przedłużony okres do 12 miesięcy po terapii, rejestrowane przez lekarzy prowadzących i odzwierciedlane przez PRO i obiektywne miary badania połykania. Chociaż porównania między badaniami są trudne, częstość i czas trwania tych toksyczności były większe niż wcześniejsze opublikowane doświadczenia instytucjonalne z pacjentami otrzymującymi definitywną terapię CRT. Kilka małych badań również zgłosiło nie tylko działania niepożądane związane z układem immunologicznym, ale znaczące toksyczności w polu napromieniania przy jednoczesnej immunoterapii i radioterapii. Poza wysokimi wskaźnikami zapalenia błony śluzowej i dysfagii, nieoczekiwane działania niepożądane obejmowały martwicę tkanek miękkich i toksyczność naczyniową. Z drugiej strony, dane dotyczące działań niepożądanych z dużych badań fazy 3 w tym otoczeniu są mniej jasne. KEYNOTE-412 zgłosiło wskaźniki poważnych działań niepożądanych na poziomie 62% versus 49% dla pembrolizumabu versus placebo jednocześnie z CRT, z przerwaniem leczenia u 41% versus 33% i nieco wyższą częstością zapalenia błony śluzowej i dysfagii stopnia 3+. JAVELIN porównał avelumab versus placebo i zarejestrował toksyczność stopnia 3+ u 88% versus 82% pacjentów, odpowiednio; 51% versus 39% pacjentów przerwało fazę uzupełniającą terapii. Według naszej wiedzy, nie opublikowano skorelowanych PRO ani metryk badania połykania z badań fazy 3, które są niezbędne do uchwycenia prawdziwego obciążenia toksycznością z terapii nowotworów głowy i szyi.
Metryki MRI i PET korelują z wynikami w nowotworach głowy i szyi i są potencjalną drogą do kierowania zarówno deeskalacją terapii, jak i intensyfikacją. Obszary hipoperfuzji i wysokiej komórkowości zdefiniowane przez MRI (tj. LBV i LADC) przed leczeniem, a także obszary metabolicznie aktywne przed leczeniem i w trakcie leczenia (tj. MTV50%), są związane z progresją w III stadium AJCC 8. edycji HPV+ OPSCC. Nasze wcześniejsze jednoinstytucjonalne badanie fazy II eskalacji dawki radioterapii, poprzez jednoczesny zintegrowany boost do utrzymującego się LBV i LADC mierzonych przez MRI przed leczeniem i w trakcie leczenia, znacznie poprawiło 2-letnią kontrolę lokoregionalną (LRC) w miejscowo zaawansowanym HNSCC. Niedawne badanie fazy III ARTFORCE wykazało, że jednoczesny zintegrowany boost do MTV50% przed leczeniem nie poprawił 2-letniej LRC w niewyselekcjonowanej populacji miejscowo zaawansowanego HNSCC, ale znacznie poprawił LRC w podgrupie pierwotnej gardły środkowego. W tym badaniu potwierdzamy znaczenie tych 3 parametrów (LBV, LADC i MTV50%) dla progresji choroby. Zauważamy również, że GTV przed leczeniem i w trakcie leczenia działało równie dobrze jak bardziej złożone metryki obrazowania w przewidywaniu progresji choroby. Byliśmy w stanie zwalidować nasze poprzednie wyniki obrazowania przed leczeniem, ale metryki obrazowania w trakcie leczenia tutaj z jednoczesną immunoterapią są trudniejsze do interpretacji. Nie wiadomo, jak immuno-CRT wpływa na te metryki obrazowania w porównaniu do samej CRT, ponieważ pobudzanie i jednoczesna immunoterapia mogą indukować zmiany zapalne lub zmieniać unaczynienie/perfuzję guza. Eskalacja dawki do choroby brutto, poinformowana zarówno przez metryki MRI, jak i PET, może dalej optymalizować LRC i jest obecnie badana (np. NCT [XXXXXXX]).
Czy krążący DNA guza może stać się narzędziem adaptacji terapii?
Krążący DNA guza jest kolejną potencjalną drogą do adaptacji terapii. Jednoinstytucjonalne badanie deeskalowanej CRT wykazało, że pacjenci z korzystnym profilem ctDNA (tj. >200 kopii/mL z >95% oczyszczeniem do końca 4 tygodnia CRT) mieli doskonałe regionalne przeżycie wolne od choroby. Inne małe prospektywne badanie sugerowało, że wzrost ctDNA w 2 tygodniu CRT był związany z poprawą wolności od progresji, ale nie mogło zwalidować punktu czasowego 4 tygodnia zgłoszonego przez Chera i wsp. W tym badaniu pacjentów lokoregionalnie zaawansowanych nie znaleźliśmy istotnych związków między wczesnym wzrostem ctDNA w 2 tygodniu, ani oczyszczeniem w 4 ani 7 tygodniu, związanych z punktami końcowymi przeżycia. Tylko bezwzględna wartość ctDNA mierzona w 2 tygodniu była istotnie związana z PFS. Znaczenie kliniczne tego jest niejasne, ponieważ bezwzględne liczby ctDNA różnią się w zależności od testu i możliwie od charakterystyki guza. Zmienność w opublikowanych danych może być spowodowana różnymi populacjami pacjentów, wielkością próby i testami, a to badanie podkreśla potrzebę solidnej walidacji i standaryzacji przed terapią kierowaną ctDNA w HPV-związanym OPSCC. Biomarkery wewnątrzguzowe, takie jak infiltracja CD8 lub ekspresja PD-L1, również były badane jako potencjalne biomarkery. Jednak zgodnie z innymi doniesieniami, nie stwierdziliśmy, że ekspresja PD-L1 mierzona przez CPS jest istotnie związana z przeżyciem. Podejścia oparte na biopsji są ograniczone przez inwazyjny charakter i małą próbkę, która może nie być reprezentatywna dla całego mikrośrodowiska guza. Z drugiej strony, biomarkery obrazowe i ctDNA mogą zapewnić bardziej wykonalne i dokładne widoki całkowitego obciążenia chorobą i jej odpowiedzi na terapię.
Kluczowe wnioski dla praktyki klinicznej:
- Biomarkery obrazowe (GTV, LBV, LADC, MTV50%) mogą być pomocne w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie
- Ekspresja PD-L1 (CPS) nie wykazała istotnego związku z przeżyciem
- Konieczne jest poszukiwanie alternatywnych strategii leczenia dla pacjentów wysokiego ryzyka z HPV+ OPSCC
- Przyszłe badania powinny uwzględniać wielomodalne oceny toksyczności przy stosowaniu immunoterapii z radioterapią
Jakie są ograniczenia badania?
Ograniczeniem tego badania i jego celów podrzędnych jest mała populacja pacjentów, z mniejszą liczbą pacjentów niż przewidywano po analizie bezcelowości i następującym przedwczesnym zamknięciu. Mimo to, zgłaszamy 2-letnie PFS porównywalne do innych doniesień o HPV-związanym OPSCC wysokiego ryzyka i identyfikujemy ważne biomarkery obrazowe związane z progresją. Te wyniki biomarkerów wymagają dalszej walidacji w większych zbiorach danych pacjentów i generują hipotezy dla przyszłych podejść do dostosowania terapii w tej populacji pacjentów. Nasza niezdolność do odtworzenia wcześniej opisanych związków między kinetyką ctDNA a punktami końcowymi przeżycia może być spowodowana ograniczoną wielkością próby, ograniczoną oceną kinetyczną podczas leczenia, różnicami w kinetyce ctDNA z badań tylko CRT z dodaniem immunoterapii i/lub ograniczeniami obecnych technologii testów ctDNA. Ponadto, chociaż projekt jednoramiennego badania uniemożliwia bezpośrednie przypisanie zarejestrowanych działań niepożądanych do nivolumabu, mocną stroną tego badania jest jego dokładna ocena toksyczności. Zarówno lekarze, jak i PRO, oraz obiektywne badania połykania konsekwentnie wykazywały wysokie wskaźniki toksyczności, co podkreśla potrzebę, aby przyszłe badania uwzględniały wielomodalne oceny toksyczności przy ocenie jednoczesnej radioimmunterapii.
Podsumowując, dodanie jednoczesnego i uzupełniającego nivolumabu do definitywnej CRT dla p16+ OPSCC wysokiego ryzyka zwiększyło toksyczność bez korzyści PFS. Zwalidowaliśmy wcześniej opisane ilościowe biomarkery obrazowania MRI i PET, które korelują z kontrolą choroby. Konieczne są dalsze badania, aby zidentyfikować optymalną strategię leczenia dla tej grupy pacjentów wysokiego ryzyka.
Podsumowanie
Badanie fazy II oceniające skuteczność dodania nivolumabu do standardowej radiochemioterapii w leczeniu zaawansowanego raka gardła związanego z HPV nie przyniosło oczekiwanych rezultatów. Mimo że włączono 26 pacjentów wysokiego ryzyka, 2-letnie przeżycie wolne od progresji wyniosło jedynie 65%, co było wynikiem poniżej założonego progu skuteczności. Co więcej, terapia wiązała się ze znaczącymi działaniami niepożądanymi – 69% pacjentów doświadczyło poważnego zapalenia błony śluzowej, a 54% ciężkiej dysfagii. U jednego pacjenta wystąpiło zapalenie mózgu związane z układem immunologicznym. Badanie potwierdziło wartość biomarkerów obrazowych w prognozowaniu odpowiedzi na leczenie, jednak nie wykazało istotnej korelacji między ekspresją PD-L1 a przeżyciem. Wyniki wskazują na potrzebę poszukiwania innych strategii terapeutycznych dla tej grupy pacjentów.
