GRIm Score jako predyktor skuteczności immunoterapii w czerniaku

Czy rutynowe parametry laboratoryjne mogą przewidzieć skuteczność immunoterapii w czerniaku?

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI), w tym nivolumab – przeciwciało monoklonalne blokujące receptor PD-1 – zrewolucjonizowały leczenie zaawansowanego czerniaka złośliwego. Mimo znaczącej poprawy wskaźników całkowitej remisji i przeżywalności, korzyści z immunoterapii różnią się znacznie między pacjentami: u części chorych dochodzi do trwałej odpowiedzi, podczas gdy inni nie reagują lub szybko rozwijają oporność. Identyfikacja predyktorów odpowiedzi na leczenie pozostaje kluczowym wyzwaniem klinicznym.

Badanie przeprowadzone w jednym ośrodku onkologicznym w Turcji (Kartal Dr. Lütfi Kırdar City Hospital) oceniło wartość prognostyczną GRIm Score (Gustave Roussy Immune Score) u 40 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych nivolumabem w monoterapii. GRIm Score to proste narzędzie oparte na trzech rutynowych parametrach laboratoryjnych: stosunku neutrofili do limfocytów (NLR), stężeniu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz stężeniu albuminy (ALB). Pierwotnie opracowany do stratyfikacji pacjentów w badaniach klinicznych z immunoterapią, GRIm Score nie był dotychczas walidowany w kontekście czerniaka złośliwego.

To pierwsza publikacja dokumentująca użyteczność prognostyczną GRIm Score w tej grupie chorych, co może mieć istotne konsekwencje dla praktyki klinicznej – szczególnie w warunkach ograniczonego dostępu do zaawansowanych biomarkerów molekularnych.

Dlaczego potrzebujemy nowych biomarkerów w immunoterapii czerniaka?

Chociaż inhibitory PD-1, takie jak nivolumab, znacząco poprawiły rokowanie w przerzutowym czerniaku – osiągając 5-letnie przeżycie wolne od progresji (PFS) u 34% pacjentów – wciąż duża część chorych nie odnosi korzyści z leczenia lub rozwija oporność wtórną. Tradycyjne biomarkery, takie jak ekspresja PD-L1 czy obciążenie mutacyjne guza (TMB), wykazują ograniczoną wartość predykcyjną w czerniaku, a ich dostępność i standaryzacja pozostają problematyczne.

Zapalenie ogólnoustrojowe i stan odżywienia odgrywają kluczową rolę w rokowaniu nowotworowym. NLR (stosunek neutrofili do limfocytów) uznawany jest za czuły marker stanu zapalnego w wielu typach nowotworów. Albumina odzwierciedla stan odżywczy pacjenta, natomiast podwyższone stężenie LDH koreluje z masą guza i agresywnością choroby. Każdy z tych parametrów ma potwierdzoną wartość prognostyczną, jednak pojedynczo mogą być zmieniane przez różne czynniki fizjologiczne i patologiczne.

GRIm Score łączy te trzy parametry w jedną skalę punktową (0–3 punkty), co pozwala na kompleksową ocenę immunometabolicznego profilu pacjenta. Wyższa punktacja (2–3) wskazuje na niekorzystne warunki immunologiczne: wzmożony stan zapalny, obniżone rezerwy odżywieniowo-immunologiczne oraz wyższe obciążenie metaboliczne nowotworu. To właśnie te czynniki mogą tłumaczyć słabszą odpowiedź na immunoterapię w grupie wysokiego ryzyka.

Jak przeprowadzono badanie?

Badanie miało charakter retrospektywny, obserwacyjny i objęło 40 pacjentów z przerzutowym czerniakiem złośliwym (stadium IV) leczonych nivolumabem w monoterapii jako terapią pierwszego rzutu w latach 2020–2024. Wszyscy pacjenci mieli typ dziki BRAF (BRAF wild-type) oraz chorobę przerzutową de novo. Dane kliniczne, demograficzne oraz wyniki badań laboratoryjnych pobrano z elektronicznej dokumentacji medycznej.

Pierwotne punkty końcowe to przeżycie wolne od progresji (PFS) – czas od rozpoczęcia leczenia nivolumabem do udokumentowanej progresji choroby – oraz przeżycie całkowite (OS) – czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Pacjenci, u których nie wystąpiło zdarzenie końcowe, byli cenzurowani w dniu ostatniej wizyty kontrolnej.

GRIm Score obliczono na podstawie wartości NLR, LDH i albuminy. Pacjentów podzielono na dwie grupy ryzyka: niskie ryzyko (GRIm Score 0–1 punkt; n=24, 60%) oraz wysokie ryzyko (GRIm Score 2–3 punkty; n=16, 40%). Grupę stanowiło 21 kobiet (52,5%) i 19 mężczyzn (47,5%), średni wiek wynosił 53,83 lat (zakres: 33–80 lat). Stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 u 21 pacjentów i 1 u 19 pacjentów.

Analizę statystyczną przeprowadzono z wykorzystaniem IBM SPSS Statistics (wersja 25.0). Przeżycie oszacowano metodą Kaplana-Meiera i porównano testem log-rank. Zmienne kategoryczne porównano testem chi-kwadrat i testem dokładnym Fishera. Analiza jedno- i wieloczynnikowa regresji logistycznej służyła ocenie związku między parametrami kliniczno-patologicznymi a przeżyciem. Różnice uznano za istotne statystycznie przy wartości p <0,05.

Jakie wyniki uzyskano w badaniu?

Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) dla całej grupy wyniosła 10,3 miesiąca (95% CI: 5,22–20,78). Pacjenci z grupy niskiego ryzyka (GRIm Score 0–1) osiągnęli medianę PFS wynoszącą 21,4 miesiąca (95% CI: 7,99–32,75), podczas gdy w grupie wysokiego ryzyka (GRIm Score 2–3) mediana PFS wyniosła jedynie 6,3 miesiąca (95% CI: 3,88–8,12). Różnica była istotna statystycznie (HR=0,32; 95% CI: 0,146–0,711; p=0,003).

Analogicznie, mediana przeżycia całkowitego (OS) dla całej grupy wyniosła 14,3 miesiąca (95% CI: 7,16–20,84). Pacjenci z niskim GRIm Score wykazywali znacząco dłuższe OS – 26,5 miesiąca (95% CI: 19,62–32,44) w porównaniu z grupą wysokiego ryzyka, gdzie mediana OS wyniosła zaledwie 7,2 miesiąca (95% CI: 6,16–7,84). Ta różnica również była wysoce istotna statystycznie (HR=0,25; 95% CI: 0,11–0,59; p<0,001).

W analizie jednoczynnikowej zarówno LDH (p=0,032), jak i NLR (p=0,04) wykazywały istotny związek z przeżyciem, podczas gdy albumina nie osiągnęła istotności statystycznej. Jednak w analizie wieloczynnikowej GRIm Score okazał się niezależnym czynnikiem prognostycznym (HR=1,593; 95% CI: 1,156–2,197; p=0,004), przewyższając wartość predykcyjną poszczególnych składowych.

Co istotne, w analizie jednoczynnikowej stan sprawności ECOG wykazywał istotny związek z przeżyciem (p=0,017), jednak w analizie wieloczynnikowej związek ten nie został potwierdzony. Wiek i płeć nie miały wpływu na przeżycie (p>0,05). Najczęstszym miejscem przerzutów były płuca (u 21 z 40 pacjentów, 52,5%), a także węzły chłonne, wątroba, mózg i kości.

Co wyniki te oznaczają dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania po raz pierwszy dokumentują użyteczność prognostyczną GRIm Score u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych nivolumabem. „GRIm-Score is a valuable biomarker for selecting patients in immunotherapy clinical trials and a useful prognostic indicator for malignant melanoma” – podkreślają autorzy publikacji. To istotne odkrycie, zwłaszcza w kontekście ograniczeń tradycyjnych biomarkerów, takich jak ekspresja PD-L1, której wartość predykcyjna w czerniaku jest niska i niespójna.

Biologiczne uzasadnienie przewagi prognostycznej GRIm Score opiera się na interakcji między zapaleniem ogólnoustrojowym a odpowiedzią immunologiczną. Niższe wartości NLR wskazują na mniejsze nasilenie stanu zapalnego i lepszą funkcję cytotoksycznych limfocytów T. Wyższe stężenie albuminy sugeruje lepsze rezerwy odżywieniowe i immunologiczne, podczas gdy prawidłowe wartości LDH odzwierciedlają mniejsze obciążenie nowotworem i niższy stres metaboliczny. Te czynniki łącznie wzmacniają przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną gospodarza, co może tłumaczyć lepsze wyniki w grupie niskiego ryzyka.

GRIm Score, oparty na rutynowych parametrach laboratoryjnych dostępnych w każdym ośrodku onkologicznym, może być łatwo włączony do wstępnej oceny klinicznej pacjentów kwalifikowanych do immunoterapii. Dla chorych rozważanych do leczenia nivolumabem w monoterapii może stanowić szybkie, niskokosztowe narzędzie prognostyczne, pomagające w dyskusji o spodziewanych korzyściach, intensywności terapii oraz kwalifikacji do badań klinicznych – szczególnie w ośrodkach o ograniczonych zasobach.

Warto zauważyć, że wszyscy pacjenci w tym badaniu mieli typ dziki BRAF i otrzymywali nivolumab jako terapię pierwszego rzutu. Nie zaobserwowano istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie w zależności od lokalizacji przerzutów, chociaż mała liczebność grupy ogranicza możliwość analizy podgrup.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy szczerze przyznają, że ich badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, retrospektywny charakter analizy niesie ze sobą ryzyko błędu selekcji. Po drugie, mała liczebność próby (n=40) ogranicza zarówno moc statystyczną, jak i możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację pacjentów. Po trzecie, jako badanie jednoośrodkowe, może odzwierciedlać specyficzne praktyki instytucjonalne i protokoły leczenia, które mogą wpływać na wyniki. Wreszcie, brak zewnętrznej walidacji z użyciem niezależnej grupy lub danych rejestrowych ogranicza pewność co do uniwersalności GRIm Score jako biomarkera prognostycznego w czerniaku.

Ponadto, NLR, albumina i LDH – mimo że są rutynowymi wskaźnikami laboratoryjnymi – mogą być modyfikowane przez różne stany fizjologiczne i patologiczne (np. infekcje, niedożywienie, choroby wątroby). W tym badaniu, chociaż analiza jednoczynnikowa zidentyfikowała NLR, albuminę i LDH jako predyktory przeżycia, analiza wieloczynnikowa nie potwierdziła ich jako niezależnych czynników prognostycznych. Dlatego GRIm Score, jako wskaźnik złożony, dostarcza bardziej kompleksowej oceny prognostycznej poprzez integrację tych markerów.

Czy GRIm Score może zmienić praktykę kliniczną w leczeniu czerniaka?

GRIm Score wykazuje obiecujący potencjał jako predyktor odpowiedzi na monoterapię nivolumabem oraz czynnik prognostyczny u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym. Jego prostota – oparcie na trzech rutynowych parametrach laboratoryjnych – sprawia, że może być łatwo wdrożony w codziennej praktyce klinicznej bez potrzeby specjalistycznych testów molekularnych. Pacjenci z niskim GRIm Score (0–1 punkt) mają ponad trzykrotnie dłuższy czas do progresji i prawie czterokrotnie dłuższe przeżycie całkowite w porównaniu z grupą wysokiego ryzyka.

Integracja takich biomarkerów do procesu podejmowania decyzji klinicznych może pomóc w optymalizacji doboru pacjentów do immunoterapii oraz poprawie wyników leczenia w tej trudnej grupie chorych. GRIm Score może służyć jako narzędzie do szybkiej, niskokosztowej oceny rokowania, wspierając dyskusję z pacjentem o spodziewanych korzyściach, intensywności leczenia oraz kwalifikacji do badań klinicznych – zwłaszcza w ośrodkach o ograniczonych zasobach.

Konieczne są jednak dalsze prospektywne badania w większych i bardziej zróżnicowanych populacjach pacjentów, aby potwierdzić te wyniki. Wykorzystanie publicznie dostępnych baz danych lub rejestrów wieloośrodkowych mogłoby zwiększyć zewnętrzną ważność i potwierdzić użyteczność prognostyczną GRIm Score w praktyce klinicznej. Jak podkreślają autorzy: „The GRIm score demonstrates promise as a predictive biomarker for response to nivolumab monotherapy, warranting further investigation in prospective clinical trials.”