Czy immunoterapia zwiększa ryzyko zakażeń ośrodkowego układu nerwowego?
Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego z wtórną bakteriemią wywołaną przez Eikenella corrodens stanowią poważne wyzwanie kliniczne, szczególnie u pacjentów onkologicznych poddawanych immunoterapii. Opisany przypadek 50-letniego mężczyzny z zaawansowanym rakiem nosogardła ilustruje, jak złożone mechanizmy patofizjologiczne mogą prowadzić do ciężkich powikłań infekcyjnych.
Infekcje ośrodkowego układu nerwowego (CNS), obejmujące zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu, nerwów wzrokowych czy rdzenia kręgowego, należą do najcięższych stanów klinicznych związanych ze znaczną śmiertelnością i trwałymi powikłaniami. Klasyfikacja tych zakażeń opiera się na dominującej lokalizacji anatomicznej: opony mózgowe (zapalenie opon), miąższ mózgu (zapalenie mózgu lub ropień mózgu) lub rdzeń kręgowy (zapalenie rdzenia), choć często występuje nakładanie się tych zespołów. Wśród różnych dróg patogennych, ciągłe rozprzestrzenianie się z przyległych infekcji głowy i szyi stanowi szczególnie istotny mechanizm, ustępujący jedynie rozsiewowi krwiopochodnemu.
Infekcje okolic głowy i szyi stanowią wyjątkowe wyzwanie kliniczne ze względu na złożoność anatomiczną i stałe narażenie powierzchni błon śluzowych na polimikrobową florę. “Zakażenia głowy i szyi mogą, poprzez ciągłe rozprzestrzenianie się z ognisk zębowych, usznych lub zatokowo-nosowych, prowadzić do rzadkich, ale potencjalnie śmiertelnych powikłań wewnątrzczaszkowych, takich jak zapalenie mózgu, ropień mózgu lub ropniak podtwardówkowy” – wskazują autorzy badania. Zapalenie zatok przynosowych często leży u podstaw tworzenia się ropni płata skroniowego lub czołowego, w zależności od zajętej jamy zatoki i drogi rozprzestrzeniania.
Chociaż infekcje CNS są tradycyjnie uważane za procesy przedziałowe, przerwanie bariery krew-mózg (BBB) może w rzadkich przypadkach ułatwiać translokację drobnoustrojów do krwiobiegu, prowadząc do wtórnej bakteriemii. Zjawisko to nabiera szczególnego znaczenia u pacjentów onkologicznych, których środowisko immunologiczne jest często zmienione nie tylko przez sam proces nowotworowy, ale także przez skumulowany wpływ interwencji terapeutycznych, takich jak chemioterapia, radioterapia oraz nowe środki immunomodulujące, w tym inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI), takie jak niwolumab.
Jakie objawy i wyniki badań wskazują na zakażenie CNS?
W opisywanym przypadku, 50-letni mężczyzna z EBV-dodatnim, niezróżnicowanym rakiem płaskonabłonkowym nosogardła (stadium cT4N1M0), leczony niedawno niwolumabem, zgłosił się z wysoką gorączką (39°C), zaburzeniami świadomości, ciężką afazją, porażeniem nerwu okoruchowego i prawostronnym niedowładem. Historia onkologiczna pacjenta obejmowała chemioradioterapię, brachyterapię oraz immunoterapię niwolumabem (240 mg dożylnie co dwa tygodnie), z ostatnią dawką podaną trzy dni przed wystąpieniem objawów.
Podczas gdy ICI wzmacniają odporność przeciwnowotworową poprzez blokowanie szlaków hamujących, takich jak programowana śmierć komórki (PD)-1/PD-L1 i białko 4 związane z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4), mogą one indukować stan dysregulacji immunologicznej, a nie klasycznej immunosupresji. Ta zaburzona odporność może paradoksalnie zwiększać podatność na infekcje poprzez kilka mechanizmów. Po pierwsze, ICI promują niespecyficzną aktywację limfocytów T, potencjalnie zaburzając homeostazę immunologiczną i upośledzając skuteczny nadzór immunologiczny przeciwko patogenom, ułatwiając tym samym infekcje oportunistyczne i reaktywację utajonych mikroorganizmów. Po drugie, efekty neurozapalne związane z ICI i podstawowym nowotworem mogą zaburzać integralność BBB, umożliwiając patogenom przełamanie obrony CNS i rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe.
Badanie tomografii komputerowej mózgu wykazało hipodensyjny obszar w lewym płacie skroniowym z obrzękiem półkuli i przemieszczeniem linii środkowej, a ocena masywu twarzoczaszki ujawniła rozległy obrzęk zatok klinowych i labiryntów sitowych, sugerujący zakażenie. Rezonans magnetyczny mózgu potwierdził cechy zapalenia lewego płata skroniowego z towarzyszącym ropniakiem podtwardówkowym po tej samej stronie, wskazując na ciągłe rozprzestrzenianie się infekcji z przyległych struktur.
Czy nowoczesna diagnostyka rewolucjonizuje wykrywanie Eikenella corrodens?
Diagnostyka mikrobiologiczna z posiewów krwi pobranych w dniu przyjęcia wykazała obecność Eikenella corrodens – fakultatywnie beztlenowej, wymagającej Gram-ujemnej pałeczki należącej do grupy HACEK (Haemophilus spp., Aggregatibacter spp., Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens i Kingella spp.). E. corrodens jest fakultatywnie beztlenową, wymagającą Gram-ujemną pałeczką, która występuje jako komensalny organizm w błonie śluzowej jamy ustnej, przewodu pokarmowego i moczowo-płciowego. Należy do grupy organizmów HACEK – akronimu odnoszącego się do Haemophilus spp., Aggregatibacter spp., Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens i Kingella spp. – które są znane z wymagających warunków wzrostu i związku z ujemnym posiewem krwi w zapaleniu wsierdzia.
Identyfikację przeprowadzono za pomocą MALDI-TOF MS i potwierdzono sekwencjonowaniem genu 16S rRNA. Czy ta metoda identyfikacji powinna być standardem w przypadku trudnych diagnostycznie patogenów o wolnym wzroście?
“Eikenella corrodens charakteryzuje się niską wewnętrzną zjadliwością, często maskowaną przez opóźnienia diagnostyczne, podczas gdy jej zmienny profil wrażliwości na antybiotyki może utrudniać skuteczną terapię empiryczną” – podkreślają autorzy. Biorąc pod uwagę profil lekowrażliwości izolatu, leczenie zintensyfikowano, zmieniając piperacylinę z tazobaktamem na ceftriakson w dawce 2 g raz dziennie, co doprowadziło do ustąpienia gorączki w ciągu 48 godzin i normalizacji parametrów zapalnych.
Przegląd literatury dotyczącej bakteriemii wywołanej przez E. corrodens wtórnej do zakażeń głowy i szyi ujawnił pięć podobnych przypadków. Obejmowały one śmiertelne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z ropniem móżdżku, zakażenie ogólnoustrojowe po ropniu okołomigdałkowym, przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u pacjenta z alkoholizmem, wczesną posocznicę z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych u wcześniaka oraz zespół Lemierre’a u pacjenta z chorobą oczną związaną z IgG4 i immunosupresją.
Przypadki te podkreślają, że E. corrodens może powodować zakażenia wewnątrzczaszkowe poprzez miejscowe rozprzestrzenianie się z ognisk w jamie ustnej lub zatokach, szczególnie w warunkach przerwania bariery anatomicznej (np. operacja, nowotwór) lub ogólnoustrojowej podatności (np. nowotwór, immunosupresja). Czynniki ryzyka rozwoju bakteriemii E. corrodens obejmują zabiegi stomatologiczne, patologie głowy i szyi, dysbiozy jamy ustnej, palenie tytoniu oraz stan immunokompromitowany, w tym terapie immunomodulujące.
Jakie mechanizmy immunologiczne predysponują do zakażeń?
Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI), takie jak niwolumab, zrewolucjonizowały leczenie nowotworów poprzez wzmocnienie przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez limfocyty T. Jednak ta immunomodulacja może paradoksalnie predysponować pacjentów do zakażeń. Kompleksowa metaanaliza randomizowanych badań klinicznych obejmujących ponad 21 000 pacjentów wykazała częstość występowania zakażeń wszystkich stopni na poziomie około 9,6% w grupach leczonych ICI w porównaniu z 8,3% w grupach kontrolnych, podczas gdy zakażenia stopnia 3-5 wystąpiły u 3,1% osób otrzymujących ICI w porównaniu z 2,6% w grupach kontrolnych. Dane z badań rejestracyjnych konsekwentnie dokumentują zakażenia wśród najczęstszych działań niepożądanych związanych z ICI, szczególnie zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych, często przekraczające próg 10% częstości. Na przykład, zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano u 12-20% pacjentów.
Dowody z rzeczywistej praktyki klinicznej dodatkowo podkreślają kliniczne znaczenie tych ustaleń. W retrospektywnych kohortach pacjentów z rakiem płuca otrzymujących ICI, ciężkie zakażenia wymagające hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii nie były rzadkie, a jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w wysokich dawkach okazało się kluczowym czynnikiem ryzyka.
Jakie mechanizmy mogą być odpowiedzialne za zwiększone ryzyko infekcji podczas terapii ICI? Po pierwsze, ICI mogą zaburzać homeostazę immunologiczną, prowadząc do działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym, które mogą powodować zapalenie i uszkodzenie barier anatomicznych, w tym bariery krew-mózg. Po drugie, odwrócenie wyczerpania limfocytów T może zaburzać równowagę odpowiedzi immunologicznej i utrudniać skuteczne usuwanie patogenów. Choć mikrobiota jelitowa została szeroko zbadana, pojawiające się dowody sugerują, że mikrobiota błon śluzowo-skórnych, w tym mikrobiom jamy ustnej, odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu odporności barierowej i zapobieganiu kolonizacji patogenów.
Kluczowe aspekty kliniczne:
- Immunoterapia inhibitorami punktów kontrolnych może zwiększać ryzyko zakażeń CNS poprzez:
– Zaburzenie bariery krew-mózg
– Dysregulację odpowiedzi immunologicznej
– Zmianę mikrobioty błon śluzowych - Główne objawy zakażenia CNS u opisanego pacjenta:
– Wysoka gorączka (39°C)
– Zaburzenia świadomości
– Ciężka afazja
– Porażenie nerwu okoruchowego
– Prawostronny niedowład - Diagnostyka obrazowa wykazała:
– Hipodensyjny obszar w lewym płacie skroniowym
– Obrzęk zatok klinowych i labiryntów sitowych
– Ropniak podtwardówkowy
Czy molekularne techniki diagnostyczne zrewolucjonizują rozpoznanie zakażeń?
Chociaż dane są nadal ograniczone, ostatnie badania zaczęły charakteryzować zmiany w społecznościach mikroorganizmów jamy ustnej podczas leczenia ICI, dokumentując zmniejszoną różnorodność mikrobiologiczną i pojawienie się gatunków patogennych, takich jak Candida i Streptococcus spp. Immunoterapia może potencjalnie zakłócać barierę śluzówkową i zmieniać mikrobiom gospodarza, prowadząc do dysbiozy i zwiększonego potencjału patogennego bakterii komensalnych, takich jak E. corrodens. Ta zmieniona ekologia mikrobiologiczna, w połączeniu z zaburzeniami układu immunologicznego, może umożliwić bakteriom penetrację powierzchni śluzówek, inwazję przyległych tkanek i przedostanie się do krwiobiegu.
Co istotne, translokacja bakterii jamy ustnej do krwiobiegu może być również spowodowana normalnymi czynnościami higieny jamy ustnej, takimi jak żucie i szczotkowanie zębów, a także procedurami stomatologicznymi. Może to prowadzić zarówno do przejściowej bakteriemii, jak i konsekwencji infekcyjnych, takich jak zapalenie wsierdzia u pacjentów z grupy ryzyka. Badania wykazują obecność w krwiobiegu bakterii jamy ustnej, takich jak Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitas i E. corrodens u pacjentów po terapiach periodontologicznych.
Diagnostyka zakażeń wywołanych przez E. corrodens stanowi wyzwanie ze względu na powolny wzrost bakterii i specjalne wymagania hodowlane. W omawianym przypadku posiewy krwi przetwarzane w systemie BACT/ALERT® Virtuo® stały się pozytywne po 28 godzinach, a MALDI-TOF MS zapewnił szybką i wiarygodną identyfikację bakterii. Molekularne potwierdzenie poprzez sekwencjonowanie genu 16S rRNA dodatkowo zwalidowało diagnozę.
Wyzwania diagnostyczno-terapeutyczne:
- Trudności w diagnostyce Eikenella corrodens:
– Powolny wzrost bakterii
– Specjalne wymagania hodowlane
– Konieczność zastosowania zaawansowanych technik (MALDI-TOF MS, sekwencjonowanie 16S rRNA) - Problemy w interpretacji lekowrażliwości:
– Brak specyficznych wartości granicznych dla E. corrodens
– Konieczność indywidualizacji terapii - Zalecenia terapeutyczne:
– Preferowane cefalosporyny III generacji (ceftriakson)
– Konieczność dobrej penetracji do CNS
– Uwzględnienie stanu klinicznego i rokowania pacjenta
Jak interpretować wyniki lekowrażliwości w przypadkach Eikenella corrodens?
W tym kontekście techniki molekularne, takie jak Nested PCR i PCR w czasie rzeczywistym, wykonywane bezpośrednio na próbkach krwi, mogą wspierać diagnostykę zakażeń krwi poprzez zwiększenie czułości konwencjonalnych metod diagnostycznych. Jednak brak standardowych protokołów, ogromna różnorodność potencjalnie patogennych gatunków bakterii występujących w jamie ustnej oraz obecność możliwych inhibitorów PCR pochodzących z krwi stanowią istotne wyzwania dla rutynowego wdrażania tych metod.
W konsekwencji, konieczne są dalsze badania w celu identyfikacji gatunków bakterii najczęściej związanych z zakażeniami krwi, zapaleniem wsierdzia i zakażeniami zastawek protetycznych, szczególnie w populacjach wysokiego ryzyka. Badania te powinny również mieć na celu opracowanie szybkich, opartych na PCR testów diagnostycznych, które mogłyby być stosowane w warunkach klinicznych, gdzie podejrzewa się takie zakażenia, zwłaszcza wśród pacjentów z obniżoną odpornością (np. pacjentów onkologicznych i osób żyjących z HIV).
Jakie są wyzwania terapeutyczne w leczeniu zakażeń CNS wywołanych przez Eikenella corrodens?
Interpretacja wyników lekowrażliwości E. corrodens pozostaje problematyczna ze względu na brak specyficznych dla gatunku wartości granicznych. Jak zauważają autorzy: “W przypadku braku wartości granicznych specyficznych dla gatunku dla E. corrodens, podaliśmy MIC bez interpretacji kategorycznej i wybraliśmy terapię w oparciu o (i) niskie zmierzone MIC, (ii) farmakokinetykę/farmakodynamikę antybiotyków w CNS oraz (iii) odpowiedź kliniczną”. Podejście to jest zgodne z wytycznymi EUCAST dla organizmów bez ustanowionych wartości granicznych i unika potencjalnie mylnej ekstrapolacji z filogenetycznie spokrewnionych taksonów.
Jednak interpretacja względem wartości granicznych dla Haemophilus influenzae była stosowana ze względu na bliskość taksonomiczną w obrębie rodziny Neisseriaceae, przy braku kryteriów EUCAST i CLSI. Przy interpretacji zgodnie z kryteriami dla H. influenzae, nasz izolat zostałby uznany za wrażliwy na β-laktamy, takie jak ceftriakson i imipenem. Niemniej jednak strategia ta pozostaje problematyczna: determinanty metaboliczne i oporności różnią się między H. influenzae a E. corrodens, a ani CLSI, ani EUCAST obecnie nie popierają takiej ekstrapolacji.
Czy badania nad mikrobiomem mogą poprawić bezpieczeństwo terapii immunologicznej?
Leczenie bakteriemii E. corrodens w kontekście zakażenia CNS wymaga antybiotyków o zarówno niezawodnej aktywności przeciwko organizmom HACEK, jak i odpowiedniej penetracji do CNS. Wśród β-laktamów preferowane są cefalosporyny trzeciej generacji – szczególnie ceftriakson – ze względu na silne działanie bakteriobójcze i korzystną farmakokinetykę w płynie mózgowo-rdzeniowym.
W opisywanym przypadku, po identyfikacji E. corrodens za pomocą MALDI-TOF MS i potwierdzeniu sekwencjonowaniem genu 16S rRNA, podano dożylnie ceftriakson w dawce 2 g co 12 godzin, obserwując poprawę kliniczną. Klasycznie zaleca się chirurgiczne odbarczenie ropniaka podtwardówkowego w celu zmniejszenia efektu masy i zwiększenia oczyszczania mikrobiologicznego. Jednak w naszym przypadku wielodyscyplinarna ocena uznała zabieg za przeciwwskazany.
Zaawansowane stadium raka nosogardła pacjenta, poważnie upośledzony stan sprawności i postępujące pogorszenie neurologiczne sugerowały bardzo ograniczone prawdopodobieństwo znaczącego powrotu do zdrowia. Ponadto, anatomiczny zasięg ropniaka wykluczał mniej inwazyjne podejścia do drenażu, dodatkowo zwiększając ryzyko okołooperacyjne.
Co więcej, po ponownej ocenie przeprowadzonej terapii cząsteczkowej, możliwość przeprowadzenia hadronterapii została wykluczona zarówno ze względu na wysokie ryzyko martwicy popromiennej, jak i niemożność przeprowadzenia hadronterapii dawką paliatywną. W świetle tych rozważań uznano, że ryzyko zachorowalności chirurgicznej i złego wyniku funkcjonalnego przeważa nad potencjalnymi korzyściami.
Wysiłki terapeutyczne skupiły się więc na ukierunkowanej antybiotykoterapii, równoważąc komfort pacjenta i rokowanie. Następnie, zgodnie z zasadami wspólnego podejmowania decyzji, rozpoczęto podejście opieki paliatywnej.
Jakie wnioski płyną z tego przypadku dla przyszłej praktyki klinicznej?
Przypadek ten ilustruje, jak przerwanie bariery anatomicznej i zaburzenie równowagi immunologicznej – czy to z powodu nowotworu, miejscowej progresji choroby, czy jatrogennej modulacji funkcji immunologicznych – mogą synergistycznie ułatwiać translokację mikrobiologiczną z miejsc śluzówkowych do ośrodkowego układu nerwowego i ostatecznie do krwiobiegu.
Pojawiające się dowody sugerują, że inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI), wzmacniając odporność przeciwnowotworową, mogą paradoksalnie osłabiać integralność bariery śluzówkowej i homeostazę mikrobiomu, zwiększając podatność na zakażenia oportunistyczne. Te zmiany podkreślają potrzebę badań podłużnych oceniających wpływ ICI na mikrobiotę jamy ustnej i zatokową, szczególnie w populacjach z nowotworami głowy i szyi.
Monitorowanie zmian w składzie mikrobiologicznym mogłoby służyć zarówno jako biomarker zaburzeń immunologicznych, jak i narzędzie predykcyjne powikłań infekcyjnych. “Przedterapeutyczne profilowanie mikrobioty zostało już zaproponowane jako biomarker predykcyjny odpowiedzi na ICI, podczas gdy dynamiczne monitorowanie mogłoby umożliwić wczesne wykrycie dysbiozy związanej z działaniami niepożądanymi lub zakażeniami” – zauważają autorzy.
Dla klinicystów, przypadek ten podkreśla kilka kluczowych wniosków. Po pierwsze, pacjenci onkologiczni, zwłaszcza ci z nowotworami głowy i szyi poddawani immunoterapii, wymagają szczególnej czujności pod kątem nietypowych zakażeń. Po drugie, powolny wzrost i specjalne wymagania hodowlane E. corrodens podkreślają wartość zaawansowanych technik diagnostycznych, takich jak MALDI-TOF MS i sekwencjonowanie 16S rRNA, w zapewnianiu szybkiej i dokładnej identyfikacji. Po trzecie, decyzje terapeutyczne powinny uwzględniać nie tylko odpowiedź mikrobiologiczną, ale także ogólny stan kliniczny, prognozę i preferencje pacjenta, często wymagając multidyscyplinarnego podejścia.
Przyszłe badania powinny skupić się na charakterystyce interfejsów immunologicznych i mikrobiologicznych zmienionych przez ICI oraz ustanowieniu standardowych protokołów szybkiej identyfikacji i leczenia inwazyjnych zakażeń wywołanych przez wymagające organizmy jamy ustnej, takie jak E. corrodens.
Podsumowanie
Przedstawiony przypadek kliniczny 50-letniego mężczyzny z zaawansowanym rakiem nosogardła, leczonego immunoterapią niwolumabem, ujawnia istotny związek między terapią inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych a zwiększonym ryzykiem zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. U pacjenta rozwinęło się ciężkie zakażenie CNS wywołane przez Eikenella corrodens, które rozprzestrzeniło się z zatok do mózgu, prowadząc do powstania ropniaka podtwardówkowego. Diagnostyka z wykorzystaniem MALDI-TOF MS i sekwencjonowania genu 16S rRNA umożliwiła precyzyjną identyfikację patogenu. Skuteczne leczenie wymagało zastosowania ceftriaksonu, przy czym kluczowe było uwzględnienie stanu klinicznego pacjenta i jego rokowania. Przypadek podkreśla, jak immunoterapia może zaburzać barierę krew-mózg i homeostazę immunologiczną, zwiększając podatność na zakażenia. Wskazuje też na potrzebę ścisłego monitorowania pacjentów onkologicznych pod kątem powikłań infekcyjnych oraz wykorzystania zaawansowanych technik diagnostycznych w przypadku trudnych do identyfikacji patogenów.
