Czy BMI wpływa na skuteczność nivolumabu w leczeniu raka płuca NSCLC?

Jak przedstawiono metodologię i profil pacjenta?

Badanie retrospektywne przeprowadzone na Uniwersytecie Adnan Menderes objęło 300 pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), którzy otrzymywali nivolumab w monoterapii jako leczenie drugiej lub kolejnej linii. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy według wskaźnika masy ciała (BMI): <25 kg/m² (53,3%) oraz ≥25 kg/m² (46,7%). Z badania wykluczono osoby z BMI <18,5 kg/m² ze względu na potencjalny wpływ kacheksji na wyniki przeżycia.

Populację badaną stanowili głównie mężczyźni (91,3%), z medianą wieku 66 lat. Większość pacjentów (95,7%) miała historię palenia tytoniu. Choroby współistniejące występowały u 63,3% badanych, przy czym istotnie częściej w grupie z BMI ≥25 (70,7%, p=0,013). Najczęstszą lokalizacją przerzutów było przeciwległe płuco (41,3%). Poziom ekspresji PD-L1 został oznaczony u około połowy pacjentów, bez istotnych różnic między grupami BMI (p=0,347). Nivolumab stosowano najczęściej jako leczenie drugiej linii (68,4%).

Jak zaplanowano terapię i oceniono skuteczność leczenia?

Głównym celem badania była ocena przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od progresji (PFS), z drugorzędowym celem oceny odpowiedzi na leczenie. Nivolumab podawano w dawce 3 mg/kg co 14 dni do momentu progresji choroby, wystąpienia istotnych działań niepożądanych lub na życzenie pacjenta. Do oceny odpowiedzi na leczenie wykorzystano kryteria RECIST 1.1, klasyfikując wyniki jako progresję choroby (PD), stabilizację choroby (SD), częściową odpowiedź (PR) lub całkowitą odpowiedź (CR).

Jakie wyniki osiągnięto w zakresie przeżycia?

Przy medianie obserwacji wynoszącej 7,25 miesiąca, mediana OS wyniosła 8,76 miesiąca (95% CI: 6,64–10,88), a mediana PFS 3,63 miesiąca (95% CI: 3,14–4,09). Wskaźnik śmiertelności osiągnął 66%. Analiza nie wykazała istotnych statystycznie różnic w OS i PFS między grupami BMI (p>0,05). Podobnie, nie zaobserwowano istotnych różnic w przeżyciu wśród podgrup BMI klasyfikowanych jako normalna masa ciała (18,5–22,9 kg/m²), nadwaga (23,0–24,9 kg/m²) i otyłość (≥25 kg/m²).

Jak oceniono odpowiedź na leczenie?

Analiza jednoczynnikowa wykazała, że wiek powyżej 65 lat, stan sprawności według ECOG równy 2 oraz obecność przerzutów do wątroby miały negatywny wpływ na OS i PFS, jednak w analizie wieloczynnikowej zależności te nie były istotne. Co ciekawe, analiza regresji Coxa nie wykazała istotnych wyników, gdy BMI traktowano jako zmienną ciągłą.

W odniesieniu do odpowiedzi na leczenie, obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 31,6%, a wskaźnik kontroli choroby 37,3%, przy czym progresję choroby obserwowano u 62,7% pacjentów. Nie stwierdzono istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie między grupami BMI (p=0,704). Analiza wieloczynnikowa wykazała, że w porównaniu z pacjentami z całkowitą odpowiedzią, ci z częściową odpowiedzią mieli 2,88 razy wyższe ryzyko zgonu (HR: 2,88, 95%CI: 1,07–7,70, p=0,035), a pacjenci z progresją choroby 7,94 razy wyższe (HR: 7,94, 95%CI: 3,05–20,66, p=0,001). Podobnie, ryzyko progresji było istotnie wyższe u pacjentów z PR (HR: 3,68, 95%CI: 1,24–10,86, p=0,018), SD (HR: 9,32, 95%CI: 2,46–35,28, p=0,001) i PD (HR: 39,22, 95%CI: 11,90–128,20, p<0,001) w porównaniu z pacjentami osiągającymi całkowitą odpowiedź.

Jakie działania niepożądane zaobserwowano?

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmęczenie (25%), nudności (23,7%) i niedoczynność tarczycy (18%). Zapalenie płuc, niedoczynność tarczycy i wysypka występowały częściej w grupie BMI ≥25, podczas gdy nudności, zmęczenie, biegunka, utrata apetytu, ostre uszkodzenie nerek i podwyższone poziomy transaminaz były częstsze w grupie BMI <25. Nie zaobserwowano jednak istotnych statystycznie różnic w występowaniu działań niepożądanych między grupami. Działania niepożądane oceniano podczas leczenia i przez 45 dni po jego zakończeniu, wykorzystując kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events (wersja 5.0).

Czy otyłość wpływa na wyniki leczenia immunoterapeutycznego?

Wyniki badania nie potwierdzają tzw. paradoksu otyłości obserwowanego w niektórych wcześniejszych badaniach, które sugerowały lepsze wyniki leczenia inhibitorami punktów kontrolnych u pacjentów z wyższym BMI. Paradoks ten polega na tym, że pacjenci z wyższym BMI (>25 kg/m²) mogą mieć lepsze wskaźniki przeżycia w porównaniu z osobami o normalnej masie ciała podczas leczenia inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych.

Otyłość odgrywa ważną rolę w mikrośrodowisku nowotworowym poprzez różne mechanizmy. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że immunoterapia u otyłych myszy prowadziła do wzrostu liczby komórek T CD8+ i zmniejszenia liczby komórek T PD-1+ w mikrośrodowisku guza, co zwiększało skuteczność leczenia. Inne mechanizmy obejmują zwiększoną ekspresję PD-L1 przez komórki supresorowe pochodzące z linii mieloidalnej, co osłabia odpowiedź przeciwnowotworową i sprzyja wzrostowi guza i przerzutom.

Jakie ograniczenia miało badanie i co z tego wynika?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, brak danych o ekspresji PD-L1 u znacznej części pacjentów oraz ograniczenia związane z używaniem BMI jako miernika otyłości (nie różnicuje masy tłuszczowej od mięśniowej). Dodatkowo, związek między większą liczbą cykli leczenia a lepszym przeżyciem może być częściowo wyjaśniony przez immortal time bias, ponieważ pacjenci, którzy żyją dłużej, naturalnie mogą otrzymać więcej cykli leczenia.

Badacze konkludują, że BMI nie jest wiarygodnym predyktorem wyników przeżycia u pacjentów z zaawansowanym NSCLC leczonych nivolumabem. Stan sprawności ECOG ≥2 i wiek powyżej 65 lat były niezależnymi negatywnymi czynnikami prognostycznymi odpowiedzi na nivolumab, niezależnie od wartości BMI. Konieczne są dalsze prospektywne badania w celu lepszego zrozumienia złożonej relacji między BMI a wynikami klinicznymi u pacjentów z NSCLC leczonych inhibitorami punktów kontrolnych. Autorzy sugerują, że stosowanie BMI jako zmiennej ciągłej, a nie kategorycznej, może pomóc w lepszym zrozumieniu wpływu masy ciała na ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Adnan Menderes objęło 300 pacjentów z przerzutowym NSCLC leczonych nivolumabem w drugiej lub kolejnej linii terapii. Pacjentów podzielono według BMI na dwie grupy: poniżej i powyżej 25 kg/m². Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 8,76 miesiąca, a przeżycia wolnego od progresji 3,63 miesiąca. Badanie nie wykazało istotnych różnic w skuteczności leczenia między grupami BMI, nie potwierdzając tym samym paradoksu otyłości. Obiektywny wskaźnik odpowiedzi wyniósł 31,6%, przy czym progresję choroby zaobserwowano u 62,7% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie, nudności i niedoczynność tarczycy. Stan sprawności ECOG ≥2 i wiek powyżej 65 lat zidentyfikowano jako niezależne negatywne czynniki prognostyczne. Badanie miało pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter i brak danych o ekspresji PD-L1 u części pacjentów, co wskazuje na potrzebę dalszych prospektywnych badań.