Biomarker TIL rewolucjonizuje wybór terapii nowotworowej – nowe badania

Czy biomarker TIL rewolucjonizuje wybór terapii nowotworowej?

Badanie ONO-4538-88 oceniło użyteczność nowego biomarkera TIL w prognozowaniu skuteczności monoterapii niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) i rakiem żołądka. Biomarker TIL, definiowany jako stosunek ekspresji PD-1 na komórkach CD8+ T do ekspresji PD-1 na komórkach T regulatorowych (Treg) ≥1 oraz ekspresja PD-1 na komórkach CD8+ T ≥0, został zastosowany jako kryterium kwalifikacji pacjentów do badania.

Niwolumab, przeciwciało anty-PD-1, blokuje interakcję między PD-1 na komórkach T a jego ligandami (PD-L1 i PD-L2) na komórkach nowotworowych, zwiększając aktywność limfocytów T i efekty przeciwnowotworowe. Wykazał korzyści kliniczne w leczeniu wielu typów nowotworów i został zatwierdzony w ponad 65 krajach. Jednak odpowiedź na blokadę PD-1/PD-L1 obserwuje się tylko w ograniczonej populacji pacjentów, a terapie te mogą powodować długotrwałe, poważne zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym, co podkreśla potrzebę identyfikacji właściwych grup pacjentów.

Jakie biomarkery decydują o skuteczności immunoterapii?

Kluczowe biomarkery przewidujące skuteczność terapii anty-PD-1/PD-L1 obejmują wysoką niestabilność mikrosatelitarną (MSI-H), która wskazuje na niedobór naprawy niesparowania DNA (dMMR) i generuje liczne neoepitopy, zwiększając immunogenność guzów i odpowiedź na leczenie. Wysokie obciążenie mutacyjne guza (TMB) również przewiduje odpowiedź poprzez zwiększenie antygenów specyficznych dla guza, które wywołują reakcje immunologiczne. Ekspresja PD-L1 w guzie jest również zwalidowanym biomarkerem w niektórych typach nowotworów, jednak jej wartość predykcyjna jest niejednoznaczna, ponieważ inhibitory PD-1/PD-L1 wykazały skuteczność u niektórych pacjentów niezależnie od poziomu PD-L1 w raku żołądka i NSCLC.

W mikrośrodowisku guza (TME), PD-1 jest ekspresjonowany na limfocytach naciekających guz (TIL), w tym cytotoksycznych komórkach T CD8+, głównych efektorach odporności przeciwnowotworowej, oraz komórkach T regulatorowych Foxp3+ (Treg), które przeciwdziałają aktywności komórek T CD8+. Badania wykazały, że wskaźnik pozytywności PD-1 komórek T CD8+ w TME dodatnio koreluje ze skutecznością blokady PD-1, podczas gdy wskaźnik pozytywności PD-1 w komórkach Treg jest związany z opornością na blokadę PD-1, co sugeruje, że równowaga ekspresji PD-1 między komórkami T CD8+ a komórkami Treg w TME może być biomarkerem predykcyjnym dla terapii blokadą PD-1.

Jakie wyniki osiągnięto w badaniu klinicznym?

W badaniu przesiewowym oceniono 75 pacjentów z NSCLC i 133 pacjentów z rakiem żołądka. Pozytywny biomarker TIL stwierdzono u 16,2% pacjentów z NSCLC i 11,8% pacjentów z rakiem żołądka. Ostatecznie do analizy skuteczności włączono 5 pacjentów z NSCLC i 13 z rakiem żołądka. Pomimo niewielkiej liczby uczestników, obserwowano imponujące wyniki leczenia. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oceniany przez niezależny komitet radiologiczny wyniósł 80% w grupie NSCLC (4 z 5 pacjentów osiągnęło częściową odpowiedź) i 36,4% w grupie raka żołądka (1 całkowita odpowiedź i 3 częściowe odpowiedzi). Wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł odpowiednio 80% i 63,6%.

W grupie NSCLC (RES), u wszystkich pięciu pacjentów zaobserwowano zmniejszenie wielkości guza, przy czym u czterech pacjentów redukcja wyniosła >50% i utrzymywała się przez >12 miesięcy. W grupie raka żołądka (RES), u pięciu pacjentów zaobserwowano zmniejszenie wielkości guza, w tym u czterech pacjentów redukcja wyniosła >50%, z czego u trzech utrzymywała się przez >12 miesięcy.

Analiza dodatkowych biomarkerów wykazała, że wszyscy pacjenci z NSCLC, którzy odpowiedzieli na leczenie, mieli ekspresję PD-L1 (TPS) ≥50%. W przypadku raka żołądka, wszyscy respondenci mieli ekspresję PD-L1 (CPS) ≥10. Co ważne, biomarker TIL zidentyfikował również pacjentów odpowiadających na leczenie mimo niekorzystnych konwencjonalnych biomarkerów. Odsetek odpowiedzi u pacjentów z obciążeniem mutacyjnym (TMB) <10 mut/Mb wyniósł 66,7% w NSCLC i 33,3% w raku żołądka, a u pacjentów z mikrostaibilnością satelitarną (MSS) w raku żołądka – 40%. Te wartości są znacznie wyższe niż w poprzednich badaniach.

Jak oceniono profil bezpieczeństwa terapii?

Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi doświadczeniami z niwolumabem. Działania niepożądane związane z leczeniem (TRAEs) wystąpiły u 83,3% pacjentów z NSCLC i 61,5% pacjentów z rakiem żołądka, a działania stopnia 3-4 u odpowiednio 16,7% i 15,4% pacjentów. Najczęstszymi TRAEs były wysypka i biegunka (po 15,8%). Poważne TRAE (pemfigoid) wystąpiło u jednego pacjenta. TRAE prowadzące do przerwania terapii niwolumabem zaobserwowano u trzech pacjentów (15,8%). TRAE prowadzące do zaprzestania terapii niwolumabem zidentyfikowano u jednego pacjenta (zaburzenie czynności wątroby). Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem.

Czy metodologia badania wpływa na wyniki?

Warto zauważyć, że odsetek pozytywności biomarkera TIL w tym prospektywnym badaniu był znacznie niższy niż w poprzednim badaniu retrospektywnym (60% dla NSCLC i 29,2% dla raka żołądka). Różnice metodologiczne, w tym temperatura przechowywania próbek, mogły wpłynąć na te wyniki. Pomimo to, metoda pobierania i analizy TIL okazała się wykonalna w warunkach wieloośrodkowych.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym małą liczbę pacjentów, co uniemożliwiło kalibrację optymalnych wartości odcięcia dla biomarkera TIL, oraz brakujące dane dotyczące TMB i MSI u niektórych pacjentów. Nie mierzono również innych ważnych biomarkerów, takich jak status wirusa Epsteina-Barr, który jest również znany jako związany z ekspresją PD-L1 w raku żołądka. Niemniej jednak, wyniki sugerują, że biomarker TIL może być obiecującym narzędziem do identyfikacji pacjentów, którzy odniosą korzyść z monoterapii niwolumabem, nawet przy negatywnych konwencjonalnych biomarkerach.

Podsumowując, choć niski odsetek pozytywności biomarkera TIL ogranicza interpretację wyników, pacjenci z pozytywnym biomarkerem TIL wykazali lepsze wskaźniki odpowiedzi i przeżycia niż wcześniej raportowane w populacjach nieselekcjonowanych. Biomarker TIL może potencjalnie identyfikować pacjentów odpowiadających na monoterapię niwolumabem, w tym tych z negatywnymi konwencjonalnymi biomarkerami. Konieczne są dalsze badania w celu walidacji tego biomarkera i dostosowania go do praktyki klinicznej.

Podsumowanie

Badanie ONO-4538-88 przedstawia obiecujące wyniki dotyczące wykorzystania biomarkera TIL w prognozowaniu skuteczności monoterapii niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym NSCLC i rakiem żołądka. Pozytywny biomarker TIL stwierdzono u 16,2% pacjentów z NSCLC i 11,8% pacjentów z rakiem żołądka. Skuteczność terapii była znacząca – odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 80% w grupie NSCLC i 36,4% w grupie raka żołądka. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi doświadczeniami, z działaniami niepożądanymi występującymi u 83,3% pacjentów z NSCLC i 61,5% pacjentów z rakiem żołądka. Mimo ograniczeń badania, takich jak mała liczba pacjentów, biomarker TIL wykazuje potencjał w identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z monoterapii niwolumabem, nawet przy negatywnych konwencjonalnych biomarkerach. Dalsze badania są niezbędne do pełnej walidacji tego biomarkera w praktyce klinicznej.