Badanie TCR w terapii raka głowy i szyi – przełom w leczeniu HNSCC

Jak badanie receptorskie TCR rewolucjonizuje leczenie HNSCC?

Badanie receptorów limfocytów T może przewidzieć skuteczność immunoterapii w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) stanowi około 90% wszystkich nowotworów złośliwych w tej lokalizacji, a jego leczenie pozostaje znaczącym wyzwaniem terapeutycznym. Choć immunoterapia z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych (ICI) takich jak nivolumab i pembrolizumab została zatwierdzona w leczeniu nawrotowego/przerzutowego HNSCC, odpowiedź na monoterapię anty-PD1 lub terapie skojarzone obserwuje się jedynie u 20-30% pacjentów. Dlatego poszukiwanie biomarkerów predykcyjnych staje się kluczowe dla optymalizacji leczenia.

Naukowcy przeprowadzili rozszerzone badanie, analizując repertuar receptorów limfocytów T (TCR) u pacjentów z HNSCC uczestniczących w badaniu klinicznym fazy I/II, oceniającym skuteczność jednoczesnego stosowania cetuksymabu i nivolumabu. Badanie oparto na analizie krwi obwodowej, która w porównaniu z biopsją guza stanowi mniej inwazyjne podejście i umożliwia wielokrotne, bieżące monitorowanie odpowiedzi immunologicznej.

“Zakładamy, że zarówno klony limfocytów T specyficzne dla guza, jak i gospodarza mogą ulegać ekspansji klonalnej i zmieniać się w miarę rozwijania odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym” – wyjaśniają autorzy badania.

W badaniu wykorzystano głębokie sekwencjonowanie TCR-beta (immunoSEQ Deep), które zapewnia dokładniejszą analizę klonów limfocytów T, w tym tych występujących z niższą częstotliwością. Próbki pobierano w czterech punktach czasowych: przed leczeniem, po początkowym podaniu cetuksymabu lub po pierwszym cyklu terapii skojarzonej, po czwartym cyklu oraz na zakończenie leczenia.

Badanie objęło 67 pacjentów, z których 41 uczestniczyło we wstępnym badaniu wykorzystującym metodę immunoSEQ na poziomie przeglądu. Rozkład pierwotnych lokalizacji nowotworów obejmował: 21 przypadków jamy ustnej, 31 gardła, 7 krtani, 3 gardła dolnego oraz 2 przypadki nieznanego pierwotnego umiejscowienia w regionie głowy i szyi z dodatnim p16. Spośród badanej kohorty, 33 pacjentów (51,6%) było HPV-pozytywnych, co określono za pomocą immunohistochemii p16.

Czy klonalność TCR wskazuje na skuteczniejszą immunoterapię?

Kluczowym wskaźnikiem oceniającym różnorodność repertuaru TCR był indeks klonalności Simpsona. Niższe wartości tego wskaźnika (bliższe 0) wskazują na większą różnorodność (poliklonalność) repertuaru TCR. Badacze zaobserwowali, że pacjenci osiągający całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie (CR/PR) wykazywali większą poliklonalność TCR w porównaniu z pacjentami ze stabilizacją choroby (SD) lub progresją (PD).

Co ciekawe, analiza podgrup pacjentów ujawniła interesujące zależności. Pacjenci z wcześniejszą historią immunoterapii wykazywali zwiększoną różnorodność TCR w grupie z odpowiedzią na leczenie (CR/PR), natomiast zmniejszoną różnorodność w grupie z progresją choroby (PD). W przypadku stratyfikacji według historii palenia, zaobserwowano, że obecni/byli palacze mają wyższy wskaźnik klonalności Simpsona niż osoby nigdy niepalące w grupach SD i PD, ze znaczącą różnicą w grupie SD (test Wilcoxona, p = 0,028). Podobnie, gdy analizowano wyłącznie pacjentów z negatywnym statusem HPV, zaobserwowano wyraźniejszy trend w kierunku zmniejszonej poliklonalności TCR w grupie z progresją choroby.

Czy wczesne markery immunologiczne mogą przewidzieć długoterminowe korzyści z terapii? Analiza przeżycia sugeruje, że tak. Badacze odkryli, że potencjał prognostyczny metryk TCR jest najbardziej wyraźny we wczesnych fazach leczenia (przed terapią i po pierwszym cyklu). Pacjenci z bardziej poliklonalnym profilem TCR wykazywali korzystniejsze rokowanie, a rozdzielenie między grupami o wysokiej i niskiej różnorodności TCR stawało się bardziej wyraźne w początkowej fazie immunoterapii.

W szczegółowej analizie statystycznej, w punkcie T2 (wczesny etap leczenia) zaobserwowano poprawę wartości p z 0,076 do 0,042 dla produktywnych rearanżacji, z 0,08 do 0,04 dla indeksu Shannona i z 0,14 do 0,089 dla klonalności Simpsona. Obserwacja ta sugeruje, że wczesne odpowiedzi immunologiczne i różnorodność TCR podczas początkowej fazy leczenia mogą rzeczywiście mieć znaczenie prognostyczne w przewidywaniu długoterminowych korzyści.

Badanie ujawniło również specyficzne wzorce użycia genów zmiennych (V) i łączących (J) w repertuarze TCR. Pary genów TRBV7-2/TRBJ2-7, TRBV20-1/TRBJ2-3 i TRBV7-2/TRBJ1-2 wyłoniły się jako potencjalne biomarkery prognostyczne, wykazując istotne lub prawie istotne związki zarówno z odpowiedzią na terapię, jak i wynikami przeżycia.

Najobficiej występującymi genami TRBV zidentyfikowanymi w tym krajobrazie były TRBV20-1, TRBV5-1 i TRBV7-9, podczas gdy użycie genów TRBJ obejmowało głównie TRBJ2-7, TRBJ1-1 i TRBJ1-6. W tym spektrum, TRBV20-1/TRBJ2-7 wyłoniły się jako najczęściej używane pary genów w obu grupach, z zauważalnie wyższą częstotliwością w grupie CR/PR w porównaniu do grupy PD. To odkrycie jest szczególnie interesujące, biorąc pod uwagę, że dwa niedawne badania również wskazały na użycie segmentu TRBV20-1 jako biomarkera predykcyjnego dla wyników pacjentów leczonych anty-PD-1 w raku płuc i płaskonabłonkowym raku przełyku.

Jak wyniki przekładają się na praktykę kliniczną i przyszłe badania?

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Wyniki sugerują trzy kluczowe zastosowania w optymalizacji strategii immunoterapii w HNSCC:

1. Wstępna stratyfikacja pacjentów: Przedterapeutyczna różnorodność TCR i wzorce użycia genów mogłyby zostać zintegrowane z modelami predykcyjnymi w celu udoskonalenia selekcji pacjentów i potencjalnie kierowania terapiami skojarzonymi dla tych, którzy prawdopodobnie nie zareagują na standardowe terapie.

2. Monitorowanie w trakcie leczenia: Seryjne pobieranie próbek i ocena różnorodności TCR w krytycznych wczesnych punktach czasowych mogłyby identyfikować pacjentów z korzystną aktywacją immunologiczną, umożliwiając terminową eskalację lub deeskalację terapii. Mogłoby to poprawić personalizację leczenia i zapobiec niepotrzebnej toksyczności u pacjentów niereagujących na leczenie.

3. Immunologiczny nadzór po leczeniu: Długoterminowe sekwencjonowanie TCR może dostarczyć użytecznych danych na temat tworzenia pamięci immunologicznej i ekspansji klonalnej, co mogłoby pomóc w ocenie długoterminowych zmian immunologicznych po terapii i kierować strategiami ponownego leczenia lub podtrzymującej immunoterapii w nawrotowej chorobie.

Jednym z kluczowych wyzwań w interpretacji danych z obwodowego repertuaru TCR jest wewnętrzna heterogeniczność TCR między pacjentami, na którą dodatkowo wpływają czynniki kliniczne i biologiczne, takie jak status HPV i historia palenia. Czynniki te, jak wiadomo, wpływają na krajobraz immunologiczny gospodarza i mogą przyczyniać się do różnic w różnorodności i klonalności TCR obserwowanych w podgrupach pacjentów.

Mimo obiecujących wyników, badacze wskazują na ograniczenia, w tym brak danych z limfocytów naciekających guz (TILs), co uniemożliwia bezpośrednie porównanie między obwodową a wewnątrzguzową dynamiką TCR. Ponadto, brak danych dotyczących HLA klasy I ogranicza możliwość pełnej oceny wpływu dynamiki prezentacji antygenów na ekspansję klonotypów TCR.

Głównym ograniczeniem tego badania jest brak dopasowanych danych z limfocytów naciekających guz (TILs), co uniemożliwia bezpośrednie porównanie między obwodową a wewnątrzguzową dynamiką TCR. Zakres, w jakim obwodowa różnorodność i klonalność TCR odzwierciedla dynamikę wewnątrz samego guza, pozostaje otwartym tematem badawczym. Nowsze badania sugerują, że krążące limfocyty T reaktywne na guz, choć obecne w niskich częstotliwościach, wykazują odrębne profile transkrypcyjne w porównaniu do ich odpowiedników rezydujących w guzie.

“Nasze odkrycia wskazują na potencjalny związek między wyjściową klonalnością TCR w krwi obwodowej a odpowiedzią pacjentów na terapię” – podsumowują autorzy. “Pacjenci osiągający całkowitą lub częściową odpowiedź wykazywali tendencję do posiadania bardziej zróżnicowanego repertuaru TCR, co było szczególnie widoczne u osób z wcześniejszą immunoterapią, historią palenia lub guzami HPV-negatywnymi.”

To badanie stanowi krok w kierunku wykorzystania cech repertuaru TCR jako biomarkerów odpowiedzi na immunoterapię w HNSCC. Czy monitorowanie dynamiki TCR stanie się standardem w personalizacji leczenia immunoterapeutycznego? Przyszłe badania z większymi kohortami pacjentów i bardziej równomiernym zbieraniem próbek będą kluczowe dla walidacji tych obiecujących wyników.

Podsumowanie

Badanie analizujące repertuar receptorów limfocytów T (TCR) u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC) wykazało istotny związek między różnorodnością TCR a skutecznością immunoterapii. Pacjenci z większą poliklonalnością TCR wykazywali lepszą odpowiedź na leczenie, szczególnie w przypadku osób z wcześniejszą immunoterapią, historią palenia lub guzami HPV-negatywnymi. Analiza objęła 67 pacjentów poddanych terapii skojarzonej cetuksymabem i niwolumabem. Badanie zidentyfikowało specyficzne pary genów TCR jako potencjalne biomarkery prognostyczne, w tym TRBV20-1/TRBJ2-7. Wyniki sugerują możliwość wykorzystania analizy TCR do stratyfikacji pacjentów, monitorowania skuteczności leczenia oraz nadzoru immunologicznego po terapii. Mimo pewnych ograniczeń, badanie stanowi znaczący krok w kierunku personalizacji immunoterapii w HNSCC.

Bibliografia

Wang Xuefeng, Li Tingyi, Slebos Robbert J. C., Chaudhary Ritu, Guevara-Patino Jose A., Bonomi Marcelo, Saba Nabil F. and Chung Christine H.. Clinical significance of peripheral T-cell repertoire in head and neck squamous cell carcinoma treated with cetuximab and nivolumab. Cancer Immunology, Immunotherapy : CII 2025, 74(4), 7-33. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-025-03993-6.