Immunoterapia w chłoniaku Hodgkina: BV i nivolumab przed ASCT

Czy immunoterapia może zastąpić chemioterapię ratunkową w chłoniaku Hodgkina?

Około 10-30% pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina (cHL) nie reaguje na leczenie pierwszej linii lub doznaje nawrotu po standardowych terapiach. Obecnym standardem postępowania w tej grupie jest chemioterapia ratunkowa, po której następuje autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ASCT). Osiągnięcie całkowitej odpowiedzi metabolicznej (CMR) po chemioterapii ratunkowej wiąże się z istotnie wyższym długoterminowym przeżyciem wolnym od nawrotu po ASCT – stąd poszukiwanie dobrze tolerowanych schematów, które zapewniają wysokie wskaźniki całkowitej remisji (CR) przed transplantacją, jest kluczowe dla poprawy wyników leczenia.

Brentuksymab vedotyna (BV) to koniugat przeciwciało-lek skierowany przeciwko CD30, wyrażanemu na komórkach Reed-Sternberga. Poza bezpośrednią cytotoksycznością, BV może aktywować układ odpornościowy i inicjować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną poprzez indukcję immunogennej śmierci komórki. W badaniu fazy 2 monoterapii BV u pacjentów z r/r cHL obiektywna odpowiedź (ORR) wynosiła 72%, a CR 33%. Nivolumab (Nivo) to przeciwciało monoklonalne blokujące receptor programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), przywracające skuteczną odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową. W monoterapii Nivo u pacjentów z r/r cHL ORR wynosiła 73%, a CR 28%.

Oba leki są dobrze tolerowane, działają przez różne mechanizmy i wykazują aktywność w monoterapii – stąd hipoteza, że ich kombinacja może osiągnąć wyższy wskaźnik CR i zminimalizować ekspozycję na chemioterapię, przy jednoczesnym podawaniu w warunkach ambulatoryjnych. Niniejsze badanie fazy 1-2 oceniało skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji BV z Nivo jako pierwszej terapii ratunkowej u pacjentów z r/r cHL, z długoterminową obserwacją (mediana 34,3 miesiąca).

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono?

Badanie wieloośrodkowe, jednoramowe, fazy 1-2 (NCT02572167) objęło dorosłych pacjentów z potwierdzonym biopsyjnie pierwotnie opornym (bez CR lub progresja <3 miesiące po CR) lub nawrotowym chłoniakiem Hodgkina (progresja ≥3 miesiące po CR). Wykluczono pacjentów z wcześniejszą terapią ratunkową, wcześniejszym leczeniem BV (w częściach 1/2) lub immunoonkologią, a także po wcześniejszym autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.

Pacjenci otrzymywali do 4 cykli BV w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie dożylnie, a następnie Nivo 3,0 mg/kg dożylnie. W częściach 1/2 badania (dawkowanie rozłożone w czasie) BV podawano w dniu 1, a Nivo w dniu 8 cyklu 1, natomiast w cyklach 2-4 oba leki w dniu 1. W części 3 (dawkowanie tego samego dnia) BV i Nivo podawano w dniu 1 wszystkich cykli, w oparciu o wyniki z części 1/2 oraz zachęcające dane z badania ECOG-ACRIN E4412. Po zakończeniu oceny odpowiedzi pacjenci mogli przejść do ASCT według uznania lekarza.

Aktywność przeciwnowotworową oceniano zgodnie z Lugano Classification Revised Staging System z włączeniem kryteriów LYRIC (część 3). Po cyklu 2 wykonywano CT diagnostyczne. Pacjenci z potwierdzoną progresją choroby (PD) nie kwalifikowali się do dalszego leczenia. Po zakończeniu leczenia odpowiedź oceniano za pomocą PET i CT (15-37 dni po ostatniej dawce). Zdarzenia niepożądane (AE) i poważne AE rejestrowano od dnia 1 badania do 100 dni po ostatniej dawce Nivo, włączając okres ASCT.

Jakie wyniki osiągnięto w całej populacji badanej?

Do badania włączono 93 pacjentów z r/r cHL w 11 ośrodkach (październik 2015 – wrzesień 2017). Mediana obserwacji wyniosła 34,3 miesiąca (zakres: 1,8-49,9 miesiąca). Leczenie otrzymało i ukończyło 91 pacjentów, obserwowanych przez 100-dniowy okres raportowania bezpieczeństwa. Mediana wieku wynosiła 34 lata (zakres: 18-69 lat). W momencie włączenia do badania 42% miało chorobę pierwotnie oporną, a 30% nawrót w ciągu 1 roku od zakończenia terapii pierwszej linii. Żaden pacjent nie otrzymywał wcześniej BV.

Osiemdziesiąt sześć pacjentów (92%) ukończyło wszystkie 4 cykle BV i Nivo. Wczesne przerwanie leczenia nastąpiło z powodu zdarzeń niepożądanych, decyzji pacjenta (n=2 każde), progresji choroby lub decyzji badacza (n=1 każde). Łącznie 84 z 91 leczonych pacjentów (92%) ostatecznie przeszło do ASCT po rozpoczęciu terapii badanej. Dwóch pacjentów w CR po terapii BV i Nivo nie przeszło do ASCT z powodu zespołu Guillaina-Barrégo (n=1) i odmowy pacjenta (n=1).

Obiektywna odpowiedź (ORR) dla wszystkich leczonych pacjentów wyniosła 85%, z 67% całkowitych remisji (CR). Zmniejszenie objętości guza i aktywności metabolicznej zaobserwowano odpowiednio u 97% i 93% pacjentów ocenianych pod kątem skuteczności. Ogólnie progresja choroby lub zgon bez wcześniejszej progresji wystąpiły u 16 z 91 pacjentów (18%). Szacowany wskaźnik PFS po 3 latach wyniósł 77% (95% CI: 65-86%), a mediana PFS nie została osiągnięta.

Wskaźnik PFS po 3 latach w zależności od odpowiedzi na leczenie pierwszej linii wynosił 90% (95% CI: 74-96%) dla pacjentów z nawrotem choroby (n=53) w porównaniu z 61% (95% CI: 40-76%) dla pacjentów z chorobą pierwotnie oporną (n=38). Dla pacjentów osiągających CR (n=61) w porównaniu z non-CR (n=30) wskaźnik PFS po 3 latach wynosił odpowiednio 90% (95% CI: 78-96%) wobec 42% (95% CI: 19-64%). Dla pacjentów z częściową odpowiedzią (PR) (n=16, z których 10 przeszło bezpośrednio do ASCT), 3-letni wskaźnik PFS wynosił 67% (95% CI: 28-88%).

Ogólnie wystąpiło 7 zgonów wśród wszystkich leczonych pacjentów, żaden nie nastąpił w okresie raportowania bezpieczeństwa. Cztery zgony były związane z chorobą (w tym 3 z powodu progresji i 1 z powodu ostrego neutropenicznego zapalenia jelita grubego >2 lata po zakończeniu leczenia). Jeden zgon nie był związany z chorobą (organizujące zapalenie płuc >8 miesięcy po zakończeniu leczenia). Dwa zgony z nieznanych przyczyn nastąpiły >15 miesięcy po zakończeniu leczenia. Szacowany wskaźnik OS po 3 latach wyniósł 93% (95% CI: 85-97%), mediana nie została osiągnięta.

Jak wyglądały wyniki u pacjentów po ASCT?

Sześćdziesięciu siedmiu pacjentów (74%) przeszło ASCT zgodnie z protokołem (zdefiniowane jako ASCT bezpośrednio po 4 cyklach BV i Nivo, bez dodatkowej terapii ratunkowej). Najlepsze odpowiedzi na leczenie przed ASCT w tej grupie obejmowały 56 pacjentów z CR, 10 z PR i 1 ze stabilizacją choroby (SD).

Mediana czasu od zakończenia leczenia do rozpoczęcia mobilizacji komórek macierzystych wynosiła 9,5 dnia (zakres: -13 do 46 dni). Zebrano medianę 5,5 × 10⁶ komórek CD34+ na kg (zakres: 1 × 10⁶ do 60 × 10⁶), w medianie 1 sesji aferezy (zakres: 1-5). Mediany czasu do zagnieżdżenia neutrofilów i płytek krwi wynosiły odpowiednio 12 dni (zakres: 8-29 dni) i 16 dni (zakres: 4-114 dni). Kombinacja BV i Nivo nie wpłynęła negatywnie na mobilizację komórek macierzystych, wydajność zbierania ani zagnieżdżenie.

Wśród 67 pacjentów, którzy przeszli bezpośrednio do ASCT (56 CR, 10 PR, 1 SD), szacowany wskaźnik PFS po 3 latach wyniósł 91% (95% CI: 79-96%). Wskaźnik ten wynosił 95% (95% CI: 83-99%) dla pacjentów w CR i 67% (95% CI: 28-88%) dla tych w PR. Mediana PFS nie została osiągnięta. W momencie analizy danych 5 pacjentów (7%) miało zdarzenie (n=4 progresja; n=1 zgon). Szacowany wskaźnik PFS po ASCT (czas od infuzji komórek macierzystych do pierwszej progresji lub zgonu) po 3 latach wyniósł 91% (95% CI: 79-96%), mediana nie została osiągnięta.

Siedemnastu pacjentów otrzymało dodatkową terapię konsolidacyjną przed ASCT. Przed transplantacją 10 pacjentów było w CR, 6 w PR i 1 miał SD. Konsolidacja u pacjentów w CR obejmowała BV (n=5), pembrolizumab (n=3), BV i Nivo (n=1) oraz radioterapię (n=1). Dla tej grupy szacowany wskaźnik PFS po 3 latach wynosił 100%. Dla 7 pacjentów nie będących w CR konsolidacja obejmowała BV (n=5), pembrolizumab (n=1) i radioterapię (n=1), z szacowanym PFS po 3 latach wynoszącym 63% (95% CI: 14-89%). Dla 46 pacjentów w CR, którzy przeszli ASCT bez dodatkowej konsolidacji, szacowany wskaźnik PFS po 3 latach wynosił 95% (95% CI: 82-99%).

Jak bezpieczna była kombinacja BV z nivolumabem?

Dziewięćdziesiąt pacjentów (99%) miało zdarzenia niepożądane związane z leczeniem przed ASCT zgodnie z protokołem. Najczęstsze AE to nudności u 47 pacjentów (52%), reakcje związane z infuzją (IRR) u 39 pacjentów (43%) oraz zmęczenie u 36 pacjentów (40%) – wszystkie w stopniu 1 i 2, z wyjątkiem 1 przypadku zmęczenia stopnia 3. Dwóch pacjentów (2%) przerwało leczenie z powodu AE (po 1 z neuropatią obwodową stopnia 3 i zwiększoną γ-glutamylotransferazą).

Obwodowa neuropatia czuciowa została zgłoszona przez 16 pacjentów (18%), wszystkie stopnia 1 z wyjątkiem 1 neuropatii stopnia 3 (nieokreślonej), która doprowadziła do przerwania leczenia. Inne AE stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 30 pacjentów (33%), w tym neutropenia (n=4 stopień 3; n=1 stopień 4). IRR w częściach 1 i 2 oraz w części 3 wystąpiły odpowiednio u 28 pacjentów (46%) i 11 pacjentów (37%), głównie w cyklu 2 (34% i 23%).

We wszystkich częściach badania leczenie immunosupresyjne (systemowe kortykosteroidy) podano 16 pacjentom (18%) z powodu potencjalnych immunologicznych zdarzeń niepożądanych (IrAE), z wyłączeniem IRR. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu IrAE. IrAE stopnia 3 lub wyższego obejmowały zapalenie płuc u 3 pacjentów (3%) oraz wysypkę plamisto-grudkową, zwiększone stężenie aminotransferazy asparaginianowej, biegunkę i zespół Guillaina-Barrégo – każde u 1 pacjenta (1%). Wszyscy 3 pacjenci z zapaleniem płuc stopnia 3 lub wyższego byli skutecznie leczeni systemowymi kortykosteroidami.

Wszystkie zdarzenia zapalenia płuc u 3 pacjentów wystąpiły około 2-4 miesiące po ostatniej dawce terapii badanej. U 2 pacjentów zapalenie płuc rozwinęło się około 1-2 miesiące po ASCT, a u 1 pacjenta podczas kolejnej terapii ifosfamidem, karboplatyną i etopozydem przed przejściem do ASCT. Z 3 pacjentów 2 pozostaje w długoterminowej obserwacji, podczas gdy 1 pacjent zmarł z powodu progresji choroby >3 lata po ostatnich dawkach BV i Nivo. Zdarzenie zespołu Guillaina-Barrégo wystąpiło około 4 tygodnie po otrzymaniu ostatnich dawek BV i Nivo. Pacjent był leczony dożylną immunoglobuliną i wymianą osocza z poprawą, ale miał progresję choroby około 3 miesiące po ostatnich dawkach i nie przeszedł do ASCT.

AE prowadzące do opóźnienia dawki BV lub Nivo wystąpiły odpowiednio u 10 pacjentów (11%) i 11 pacjentów (12%). Zdarzenia prowadzące do opóźnienia dawki BV u >1 pacjenta obejmowały neutropenię i hiperlipasemię (n=2 każde). Zdarzenia prowadzące do opóźnienia dawki Nivo u >1 pacjenta obejmowały wyłącznie neutropenię (n=2). Wszyscy pacjenci mogli otrzymać kolejną dawkę opóźnionego leku, a wszyscy z wyjątkiem 1 pacjenta, który doświadczył opóźnienia dawki, otrzymali 4 cykle leczenia.

Co wykazały analizy biomarkerów i mikrośrodowiska guza?

Ocena cytometryczna krwi obwodowej z części 1/2 wykazała 20% zmniejszenie komórek T-regulatorowych w cyklu 1, dniu 8 (C1D8), a także redukcje aktywowanych i dzielących się komórek T. W ciągu 1-2 tygodni po pierwszej dawce Nivo liczby tych typów komórek wzrosły do 70% powyżej wartości wyjściowych, co jest zgodne z aktywowaną odpowiedzią immunologiczną. W części 3 redukcje C1D8 obserwowane w części 1/2 nie były istotne statystycznie, z wyjątkiem liczby komórek T CD4+, a do cyklu 1, dnia 15/cyklu 2, dnia 1 (C1D15/C2D1) ekspansja komórek T obserwowana w części 1/2 została wzmocniona z 25% do 150% powyżej wartości wyjściowych w analizowanych subpopulacjach komórek T.

Zmiany w liczbie komórek T CD8+ były większe w części 3, z dzielącymi się komórkami T CD8+ rozszerzającymi się o 133% w porównaniu z 31% w części 1/2. Sekwencjonowanie receptora komórek T β wykazało początkową kontrakcję klonalną w C1D8, po której nastąpiła trwała ekspansja, osiągająca szczyt w C1D15/C2D1, zgodnie z przebiegiem czasowym markerów aktywacji komórek T. Kontrakcja obserwowana w C1D8 była mniej wyraźna w części 3, odzwierciedlając obserwowane różnice komórkowe.

Istotne statystycznie zmiany poziomów cytokin zapalnych w surowicy zaobserwowano również w porównaniu z wartościami przed leczeniem (skorygowana wartość P <0,05 względem C1D15) w obu częściach leczenia, w tym wzrosty interferonu-γ (IFN-γ), interleukiny 18 (IL-18), białka indukowanego przez IFN-γ 10 (IP-10) i chemoatraktanta komórek T indukowanego przez IFN α (ITAC) oraz spadki IL-2RA, IL-22 i chemokiny regulowanej przez grasicę i aktywację (TARC). Poziomy pozostały istotnie zmienione w cyklach 2 i 3. Chociaż zmiany zaobserwowano w poziomach IFN-γ, IP-10 i IL-18 zarówno w części 1/2, jak i części 3, względny wzrost poziomów był bardziej wyraźny przy dawkowaniu tego samego dnia (P=0,002, 0,0001, 0,01) w C1D8 niż przy dawkowaniu rozłożonym w czasie. Poziom zmian był podobny po cyklu 2 w obu schematach dawkowania.

Przeprowadzono analizę RNA-Seq biopsji guza pobranych na początku badania od 50 pacjentów. Panel obejmował 132 markery komórek immunologicznych, odpowiedzi zapalnej i mikrośrodowiska guza. Gen CD30 (TNFRSF8) był najwyżej ekspresjonowanym genem różnicującym pacjentów, którzy osiągnęli CR/PR w porównaniu z tymi z PD/SD (czterokrotna zmiana). Ekspresja CCL22, IL-4, TARC i IL-10 była również wyższa u pacjentów z CR/PR niż u pacjentów z PD/SD. Nie zaobserwowano istotnego związku między ekspresją genu PD-1 lub PD-L1 a aktywnością kliniczną.

Co oznacza ta terapia dla praktyki klinicznej w chłoniaku Hodgkina?

Wśród pacjentów z nawrotowym lub opornym klasycznym chłoniakiem Hodgkina kombinacja brentuksymabu vedotiny z nivolumabem jako pierwsza terapia ratunkowa okazała się wysoce aktywna i dobrze tolerowana, osiągając obiektywną odpowiedź u 85% pacjentów i całkowitą remisję u 67% – wyniki te przewyższają skuteczność każdego z leków stosowanych w monoterapii. Odpowiedzi były trwałe, a przeżycie wolne od progresji wysokie, zwłaszcza u tych, którzy przeszli do ASCT bezpośrednio po zakończeniu badania bez dodatkowej terapii ratunkowej. Po medianie 34,3 miesiąca obserwacji nie zaobserwowano nowych toksyczności, a profil zdarzeń niepożądanych był podobny do każdego z leków podawanych indywidualnie.

Wyniki te porównują się korzystnie z innymi schematami ratunkowymi pierwszej linii łączącymi BV z chemioterapią oraz tradycyjną chemioterapią kombinowaną. W przeciwieństwie do niektórych schematów opartych na chemioterapii, BV i Nivo można podawać ambulatoryjnie bez rutynowego stosowania czynników wzrostu, a prawie wszyscy pacjenci w badaniu byli w stanie ukończyć 4 planowane cykle. Kombinacja nie wpłynęła negatywnie na mobilizację komórek macierzystych, wydajność zbierania ani zagnieżdżenie, co jest kluczowe dla dalszego leczenia.

Szczególnie obiecujący jest 3-letni wskaźnik PFS wynoszący 90% po BV i Nivo jako pierwszej terapii ratunkowej w sytuacji nawrotu, co sugeruje, że schemat ten może być użyteczny jako opcja oszczędzająca chemioterapię przed ASCT. Jednakże 3-letni wskaźnik PFS był niższy wśród pacjentów z chorobą pierwotnie oporną (61%), co podkreśla potrzebę dalszego udoskonalania schematów leczenia dla tej trudniejszej grupy pacjentów. Analizy biomarkerów wykazały aktywowaną odpowiedź komórek T oraz zmiany w poziomach cytokin zapalnych, z bardziej aktywnym profilem immunologicznym przy dawkowaniu tego samego dnia w porównaniu z dawkowaniem rozłożonym w czasie.

Podsumowując, BV i Nivo jako początkowa terapia ratunkowa, wraz z ASCT, były dobrze tolerowane i zapewniły trwałe remisje u wysokiej proporcji pacjentów z r/r cHL. Te dane wspierają obietnicę kombinacji BV i Nivo jako schematu ratunkowego, który jest wysoce aktywny i dobrze tolerowany, potencjalnie oferując alternatywę dla terapii ratunkowej opartej na chemioterapii u pacjentów z r/r cHL. Potrzebne są randomizowane badania porównujące immunoterapię z chemioterapią ratunkową, aby definitywnie określić optymalną strategię leczenia w tej grupie pacjentów.