Metformina w terapii NSCLC – nowe możliwości leczenia immunologicznego

Czy łączenie metforminy z immunoterapią to przyszłość w leczeniu NSCLC?

Jednoczesne stosowanie metforminy może przedłużać przeżycie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca leczonych nivolumabem, jednak wiąże się ze zwiększonym ryzykiem trombocytopenii – wskazują wyniki nowego badania retrospektywnego. Obserwacja ta może mieć istotne znaczenie dla pacjentów z cukrzycą typu 2 poddawanych immunoterapii.

Nivolumab, inhibitor punktu kontrolnego PD-1, wzmacnia odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworom poprzez aktywację limfocytów T. Przełomowe badania CheckMate 017 i 057 wykazały, że lek ten znacząco poprawia przeżycie całkowite w porównaniu do docetakselu u wcześniej leczonych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). W badaniu CheckMate 017 mediana OS wyniosła 9,2 miesiąca dla nivolumabu wobec 6,0 miesięcy dla docetakselu, a w badaniu CheckMate 057 odpowiednio 12,2 miesiąca wobec 9,4 miesiąca. Z kolei metformina, podstawowy lek w terapii cukrzycy typu 2, wzbudza zainteresowanie ze względu na potencjalne właściwości przeciwnowotworowe.

Metformina, stosowana zazwyczaj w dawkach od 500 do 2000 mg/dzień, może wpływać na metabolizm guza, zmniejszać ogólnoustrojowy stan zapalny i modulować mikrośrodowisko immunologiczne poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK), redukcję komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC) oraz wzmocnienie odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T. Te mechanizmy stanowią potencjalne uzasadnienie dla łączenia metforminy z inhibitorami punktów kontrolnych, takimi jak nivolumab.

Jak przebiegało badanie łączące metforminę z nivolumabem i kto był jego uczestnikiem?

Naukowcy z Turcji przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 152 pacjentów z przerzutowym NSCLC leczonych nivolumabem w latach 2018-2023. Porównano dwie grupy: 42 pacjentów otrzymujących metforminę z powodu cukrzycy typu 2 podczas terapii nivolumabem oraz 110 pacjentów niestosujących metforminy. “Nasze badanie miało na celu ocenę wpływu jednoczesnego stosowania metforminy na wyniki przeżycia, parametry laboratoryjne i toksyczność związaną z leczeniem u pacjentów z przerzutowym NSCLC leczonych nivolumabem” – wyjaśniają autorzy badania.

Badanie zostało zatwierdzone przez komisję bioetyczną szpitala Kartal Dr. Lütfi Kirdar w Stambule (decyzja nr 2025/010.99/11/6 z dnia 26 marca 2025 r.). Do badania kwalifikowali się dorośli pacjenci (≥18 lat) z histologicznie potwierdzonym przerzutowym NSCLC, leczeni nivolumabem, posiadający kompletną dokumentację medyczną. Kryteria wykluczenia obejmowały stosowanie innych leków obniżających poziom glukozy, inne aktywne nowotwory złośliwe lub niekompletne dane dotyczące przeżycia/toksyczności.

Analiza wykazała, że przeżycie całkowite (OS) było znacząco dłuższe u pacjentów stosujących metforminę w porównaniu do grupy kontrolnej (5,02 ± 3,93 vs 4,6 ± 3,79 lat, p < 0,05). Co interesujące, nie zaobserwowano istotnej różnicy w przeżyciu wolnym od progresji (PFS) między grupami (1,32 ± 0,97 vs 1,04 ± 0,75 lat, p = 0,385). Wyniki te sugerują, że metformina może przyczyniać się do wzmocnienia długoterminowej odpowiedzi immunologicznej, a nie do krótkoterminowej kontroli guza.

Warto zauważyć znaczące różnice demograficzne między grupami. W grupie metforminy było znacznie więcej kobiet (33,3% vs 8,2%, p < 0,05) oraz obserwowano tendencję do wyższego wskaźnika masy ciała (BMI) (26,53 ± 4,54 vs 24,97 ± 4,72, p = 0,065). Chociaż większy odsetek pacjentów stosujących metforminę był w wieku ≥65 lat (57,1% vs 38,2%), różnica ta nie była statystycznie istotna (p = 0,054). Aby zminimalizować wpływ tych różnic na wyniki, zastosowano metodę propensity score matching w stosunku 1:1, używając metody najbliższego sąsiada bez zastępowania.

Parametry laboratoryjne, w tym limfocyty, neutrofile, płytki krwi i monocyty, nie różniły się istotnie między obiema grupami. Warto jednak zauważyć, że średnie wartości liczby płytek krwi wykazywały niespójność, prawdopodobnie z powodu błędu we wprowadzaniu danych (raportowane jako 295 704,3 vs 275 563,64). Po dopasowaniu, standaryzowane średnie różnice dla wieku, płci, BMI, histologii i cykli nivolumabu wynosiły wszystkie ≤0,06, co wskazuje na dobrą równowagę między grupami.

Jakie efekty lecznicze oraz działania niepożądane zaobserwowano u pacjentów?

Szczególnie istotnym odkryciem była zwiększona częstość występowania trombocytopenii 3-4 stopnia u pacjentów stosujących metforminę (23,8% vs 7,3%, p < 0,05). Jak zauważają badacze: “Obserwacja ta wskazuje na potrzebę ściślejszego monitorowania hematologicznego u pacjentów otrzymujących tę kombinację leków”. Inne działania niepożądane, takie jak anemia, neutropenia, zapalenie błon śluzowych, nefrotoksyczność i hepatotoksyczność, nie różniły się istotnie między grupami. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym (np. zapalenie płuc) również nie wykazywały istotnych różnic.

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej wykazała, że liczba cykli leczenia nivolumabem (mediana 7) była istotnie związana ze zmniejszonym ryzykiem zgonu (OR = 0,64, 95% CI: 0,54-0,75, p < 0,001). Stosowanie metforminy nie było istotnie związane ze zmniejszeniem śmiertelności (OR = 0,62, 95% CI: 0,27-1,39, p = 0,244). Histologia guza również wpływała na śmiertelność, przy czym rak płaskonabłonkowy był związany ze zwiększonym ryzykiem (OR = 2,26, p = 0,044).

Analiza korelacji Spearmana wykazała związek między stosowaniem metforminy a wyższym BMI (r = 0,180, p < 0,05), a także płcią (r = -0,314, p < 0,01), co odzwierciedla nierównowagę w charakterystyce wyjściowej. Stosowanie metforminy nie było istotnie skorelowane z OS ani śmiertelnością. Słaba korelacja między stosowaniem metforminy a BMI sugeruje ograniczony wpływ kliniczny. Zaobserwowano korelację między liczbą cykli nivolumabu a OS (r = 0,405, p < 0,001) oraz ujemną korelację między liczbą cykli a śmiertelnością (r = -0,587, p < 0,05).

Czy metformina może stanowić tanie i bezpieczne uzupełnienie immunoterapii u pacjentów z NSCLC? Wyniki tego badania sugerują potencjalne korzyści, jednak autorzy podkreślają szereg ograniczeń. “Jako analiza retrospektywna, nasze badanie podlega błędom systematycznym nieodłącznie związanym z danymi obserwacyjnymi i brakuje mu rygoru badania randomizowanego” – przyznają badacze. Stosunkowo mała grupa stosująca metforminę (n = 42) w porównaniu z grupą kontrolną (n = 110) może ograniczać możliwość uogólnienia wyników, pomimo szacowanej mocy statystycznej wynoszącej 99,2%.

Ponadto, dane dotyczące statusu progresji były niedostępne u 23,8% pacjentów stosujących metforminę i 41,8% pacjentów niestosujących jej, co zmniejsza wiarygodność porównań PFS. Nie uwzględniono w pełni czynników zakłócających, takich jak nasilenie cukrzycy i kontrola glikemii (np. poziomy HbA1c). Niektórzy pacjenci z grupy kontrolnej mogli mieć cukrzycę, ale nie otrzymywali metforminy, co wprowadza nakładanie się grup. Znaczące wyjściowe różnice w płci i BMI mogą odzwierciedlać cechy związane z cukrzycą, a nie bezpośrednie efekty metforminy.

Jakie mechanizmy mogą stać za obserwowaną poprawą przeżycia? Badacze sugerują, że metformina może wpływać na skuteczność nivolumabu poprzez aktywację szlaków zależnych od AMPK, które modyfikują odpowiedź immunologiczną. “Korzyść w zakresie przeżycia może odzwierciedlać długoterminową modulację immunometaboliczną, a nie wczesną kontrolę choroby” – wyjaśniają autorzy.

Obserwowana korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (5,02 vs 4,6 lat, p < 0,05) kontrastuje z wcześniejszymi badaniami, które nie wykazały istotnej korzyści ze stosowania metforminy w kontekście immunoterapii. Buti i współpracownicy nie stwierdzili przewagi w zakresie OS w kohorcie różnych typów nowotworów, co mogło maskować efekt metforminy w specyficznych warunkach NSCLC. Włączenie mieszanych typów nowotworów mogło rozmyć potencjalny efekt metforminy.

Podobnie, inne badania wykazały zmienne wyniki, przypisując brak spójności zmienności w ekspresji PD-L1 lub mikrośrodowisku guza. Wielkość próby w obecnym badaniu (42 użytkowników metforminy) poprawia moc statystyczną i umożliwia bardziej solidną interpretację, szczególnie w kohorcie skoncentrowanej na NSCLC. Różnice w projektowaniu badań dodatkowo wyjaśniają rozbieżne wyniki.

Podsumowując, badanie to sugeruje, że jednoczesne stosowanie metforminy może przynieść umiarkowaną korzyść w zakresie przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym NSCLC leczonych nivolumabem, bez istotnego wpływu na przeżycie wolne od progresji. Jednakże stosowanie metforminy wiązało się również ze zwiększoną częstością występowania trombocytopenii 3-4 stopnia, co wskazuje na potrzebę ściślejszego monitorowania hematologicznego.

Pomimo zastosowania metody propensity score matching w celu zrównoważenia wyjściowych charakterystyk, pozostałe nierównowagi – szczególnie w zakresie płci i podtypów histologicznych – podkreślają ograniczenia tej analizy retrospektywnej. Wyniki te wskazują na potrzebę przeprowadzenia prospektywnych, kontrolowanych badań w celu walidacji roli metforminy jako uzupełnienia immunoterapii w NSCLC.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 152 pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazało, że jednoczesne stosowanie metforminy z nivolumabem może przynieść korzyści terapeutyczne. U pacjentów przyjmujących metforminę zaobserwowano dłuższe przeżycie całkowite (5,02 vs 4,6 lat) w porównaniu do grupy kontrolnej. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w przeżyciu wolnym od progresji choroby. Istotnym odkryciem była zwiększona częstość występowania trombocytopenii 3-4 stopnia w grupie stosującej metforminę. Mechanizm działania może być związany z aktywacją szlaków zależnych od AMPK i długoterminową modulacją immunometaboliczną. Pomimo obiecujących wyników, badanie ma pewne ograniczenia wynikające z jego retrospektywnego charakteru oraz nierównowagi w charakterystyce wyjściowej pacjentów, co wskazuje na potrzebę przeprowadzenia dalszych prospektywnych badań klinicznych.