Palenie tytoniu pogarsza rokowanie w raku nerki – nowe badanie

Czy palenie kształtuje rokowanie RCC?

Palenie tytoniu jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju raka nerkowokomórkowego (RCC), przy czym około 15% nowo zdiagnozowanych pacjentów z RCC to aktywni palacze. Wcześniejsze badania wykazały, że status palenia wiąże się z bardziej zaawansowanym stadium choroby i gorszymi wynikami przeżycia w RCC. W prospektywnym badaniu kohortowym, w którym pacjenci byli obserwowani przez 8,2 roku, zaprzestanie palenia wiązało się z 50% redukcją ryzyka zgonu i 56% redukcją progresji choroby, niezależnie od stadium guza u pacjentów z RCC. Palenie tytoniu ma również wpływ na odpowiedź na leczenie – aktywne palenie było związane z gorszym całkowitym przeżyciem (OS) u pacjentów z przerzutowym RCC (mRCC) leczonych terapiami celowanymi, takimi jak inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego lub inhibitory ssaczego celu rapamycyny (mTOR).

Wpływ palenia na toksyczność immunoterapii i przeżycie ma sprzeczne wyniki według retrospektywnych serii, które obejmują również inne typy nowotworów. Kilka badań sugerowało, że osoby nigdy niepalące mogą czerpać mniejsze korzyści z immunoterapii w porównaniu do byłych lub obecnych palaczy, podczas gdy inne badania wykazały, że osoby nigdy niepalące mogą mieć gorsze rokowanie lub przynajmniej porównywalne w stosunku do byłych lub obecnych palaczy. Ponadto, retrospektywne badanie pacjentów z przerzutowym RCC leczonych schematami opartymi na immunoterapii w pierwszej linii wykazało, że status palenia nie miał negatywnego wpływu na OS i czas do niepowodzenia leczenia (TTF), ale byli palacze mieli wyższy ogólny wskaźnik odpowiedzi w porównaniu do osób niepalących.

Jak zaprojektowano badanie wpływu palenia?

W niniejszym badaniu, naukowcy z Turkish Oncology Group Kidney Cancer Consortium (TKCC) postawili sobie za cel ocenę wpływu statusu palenia na wyniki leczenia u pacjentów z przerzutowym RCC leczonych niwolumabem w drugiej i kolejnych liniach terapii. Badanie to miało charakter retrospektywny i wykorzystywało dane z bazy TKCC, która jest wieloośrodkowym rejestrem retrospektywnym obejmującym dane z 13 ośrodków. Do badania włączono pacjentów z mRCC, w wieku ≥18 lat, którzy otrzymali niwolumab jako terapię drugiej linii lub późniejszą między styczniem 2016 a styczniem 2024. Pacjenci o nieznanym statusie palenia zostali wykluczeni z analizy.

Z bazy danych TKCC wyodrębniono dane demograficzne (np. wiek, płeć), status nefrektomii, miejsca przerzutów, linię leczenia niwolumabem, cechy patologiczne (np. typ histologiczny, stopień, obecność cech sarkomatoidalnych) oraz daty rozpoczęcia i zakończenia leczenia niwolumabem. Byli palacze zostali zdefiniowani jako pacjenci, którzy wcześniej palili, ale rzucili palenie co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Osoby nigdy niepalące zdefiniowano jako pacjentów, którzy nigdy nie palili. Głównymi punktami końcowymi badania były czas do niepowodzenia leczenia (TTF), definiowany jako czas od rozpoczęcia terapii niwolumabem do jej przerwania z jakiegokolwiek powodu, oraz całkowite przeżycie (OS), definiowane jako czas od rozpoczęcia leczenia niwolumabem do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Czy pacjenci palący mają gorsze wyniki?

Do badania włączono łącznie 247 pacjentów, z czego 48 było aktualnymi palaczami, a 199 byłymi palaczami lub osobami nigdy niepalącymi. Wśród 247 pacjentów (76,9% mężczyzn), aktualni palacze byli w przeważającej mierze płci męskiej (93,8%, P = 0,002). Mediana wieku wynosiła 61 lat (IQR = 12). Większość pacjentów miała wynik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (70,0%), przeszła nefrektomię (76,1%) i miała rak jasnokomórkowy (81,8%). Niwolumab był głównie stosowany jako terapia drugiej linii (84,2%). Stosowanie niwolumabu jako leczenia drugiej linii w monoterapii wynikało z polityki refundacyjnej w Turcji. Mediana czasu między diagnozą choroby przerzutowej a rozpoczęciem leczenia niwolumabem wynosiła 14,8 miesiąca (IQR = 23,57). Charakterystyka wyjściowa grup aktualnych palaczy i byłych/nigdy niepalących była podobna, z wyjątkiem płci.

Mediana TTF była dłuższa w grupie byłych/nigdy niepalących niż w grupie aktualnych palaczy (10,81 vs. 4,11 miesiąca, P < 0,001). Analiza wieloczynnikowa wykazała, że aktualne palenie było niezależnym czynnikiem ryzyka dla mediany TTF (współczynnik ryzyka [HR]:2,06, 95% przedział ufności (CI) = 1,20-3,54, P = 0,009), po skorygowaniu o zmienne zakłócające (tj. ECOG, nefrektomia, kategorie ryzyka IMDC oraz przerzuty do OUN lub kości).

Mediana OS była również dłuższa w grupie byłych/nigdy niepalących niż w grupie aktualnych palaczy (32,33 vs. 16,76 miesiąca, P < 0,049). Analiza wieloczynnikowa wykazała, że aktualne palenie było niezależnym czynnikiem ryzyka dla mediany OS (HR:2,06, 95% CI = 1,25-3,38, P = 0,004) po skorygowaniu o zmienne zakłócające (tj. ECOG, nefrektomia, kategorie ryzyka IMDC oraz przerzuty do OUN lub kości).

Czy palenie zakłóca odpowiedź immunologiczną?

Wyniki tego badania wskazują, że status palenia jest niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym zarówno dla TTF, jak i OS u pacjentów z mRCC leczonych niwolumabem. Pacjenci z aktualnym statusem palenia mieli znacznie krótsze wyniki przeżycia w porównaniu do byłych palaczy lub osób nigdy niepalących, nawet po skorygowaniu o potencjalne zmienne zakłócające. Wyniki te podkreślają negatywny wpływ palenia na skuteczność leczenia i ogólne rokowanie. Dodatkowo, czynniki takie jak zły stan sprawności ECOG, przerzuty do kości i histologia nie-jasnokomórkowa były również związane z gorszymi wynikami, podkreślając znaczenie selekcji pacjentów i stratyfikacji ryzyka w optymalizacji leczenia niwolumabem w przerzutowym RCC.

Rola układu odpornościowego w leczeniu RCC została dobrze ustalona od czasu wprowadzenia terapii interleukiną-2 (IL-2). Obecnie inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego i ich kombinacje z terapiami celowanymi są standardowym leczeniem pierwszej linii w mRCC, dostosowanym do grupy ryzyka pacjenta. Wiadomo, że palenie zaburza zarówno wrodzoną, jak i adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Jednak retrospektywne badanie dotyczące schematów pierwszej linii opartych na immunoterapii wykazało, że byli palacze mieli wyższy ogólny wskaźnik odpowiedzi niż osoby niepalące, bez przekładania się na korzyści w zakresie OS lub TTF. Podobnie, analiza post hoc wykazała, że aktualni i byli palacze odnosili większe korzyści z kombinacji awelumabu i aksytynibu w porównaniu do monoterapii sunitynibem. W przeciwieństwie do tego, niniejsze badanie zidentyfikowało aktualne palenie jako niezależny niekorzystny czynnik prognostyczny zarówno dla TTF, jak i OS.

Badania nad skutecznością immunoterapii w nowotworach związanych z paleniem, takich jak niedrobnokomórkowy rak płuca, sugerują, że palenie zwiększa obciążenie mutacjami nowotworowymi (TMB) i promuje prozapalne mikrośrodowisko guza, zwiększając odpowiedź na immunoterapię. Jednak nie ma to zastosowania do przerzutowego RCC, gdzie wysokie TMB nie koreluje z wynikami immunoterapii. Chociaż TMB nie było oceniane w tej kohorcie, pacjenci z statusem palenia nie wykazali poprawy TTF ani OS.

Zapalenie jest kolejnym czynnikiem, który przyciąga układ odpornościowy i wpływa na odpowiedzi na leczenie immunoterapiami. Retrospektywne badanie analizujące wpływ wartości zapalenia pan-immunologicznego (PIV) na wyniki przeżycia leczenia niwolumabem u pacjentów z przerzutowym RCC wykazało, że wyższy wynik zapalny był związany z gorszymi wynikami przeżycia. Biorąc pod uwagę parametry PIV, palenie również zwiększa liczbę neutrofilów, limfocytów i monocytów, co pośrednio powoduje wzrost poziomów PIV. Ze względu na retrospektywny charakter badania nie można wskazać bezpośredniej przyczyny, ale oba czynniki skutkowały niekorzystnymi wynikami przeżycia.

Prospektywne badanie oceniające zaprzestanie palenia po diagnozie raka nerki wykazało, że poprawiło ono śmiertelność z wszystkich przyczyn, śmiertelność związaną z rakiem i progresję choroby. Efekt ten był widoczny zarówno u pacjentów we wczesnym stadium, jak i z przerzutami. Chociaż badanie miało ograniczoną liczbę pacjentów leczonych immunoterapią, biorąc pod uwagę wynik niniejszego badania, lekarze powinni sugerować pacjentom rzucenie palenia.

Jakie czynniki dodatkowe wpływają na rokowanie?

Stan sprawności ECOG jest kolejnym czynnikiem wpływającym na wybór i odpowiedź na leczenie. Pacjenci z wynikami sprawności ECOG 2 lub wyższymi są zazwyczaj wykluczani z badań klinicznych. W meta-analizie słaby stan sprawności był niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla pacjentów z przerzutowym RCC leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej. W wieloośrodkowym retrospektywnym badaniu pacjenci z ECOG ≥ 2 leczeni kombinacjami opartymi na immunoterapii mieli gorsze wyniki, zgodnie z kluczowymi badaniami. W niniejszym badaniu stan sprawności ECOG był również niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym.

Kość jest trzecim najczęstszym miejscem przerzutów RCC i znaczącym czynnikiem zachorowalności. Obecność przerzutów do kości jest znanym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla przerzutowego RCC. Niektóre dane wykazały, że w odpowiedzi specyficznej dla miejsca na terapię niwolumabem, przerzuty do kości mają jedną z najgorszych odpowiedzi w porównaniu do przerzutów do płuc i wątroby. W niniejszym badaniu obecność przerzutów do kości była niezależnym czynnikiem prognostycznym dla TTF i OS.

Histologia nie-jasnokomórkowa stanowi 20% pacjentów z RCC. Ta grupa jest heterogeniczna i niedostatecznie reprezentowana w badaniach klinicznych. Dane kształtujące strategie leczenia pochodzą głównie z badań retrospektywnych. Badanie, w którym podobna kohorta pacjentów w Europie wykazała, że pacjenci z histologią nie-jasnokomórkową mieli gorsze przeżycie i odpowiedzi na leczenie terapią niwolumabem niż ci z histologią jasnokomórkową. Inna analiza TKCC i niniejsze badanie mają podobne wyniki do badania europejskiego, w którym RCC nie-jasnokomórkowy jest niezależnym czynnikiem prognostycznym.

Jakie są wyzwania i perspektywy?

Badanie to ma kilka ograniczeń, w tym jego retrospektywny charakter, który może wprowadzać błąd selekcji, ograniczać wnioskowanie przyczynowe i brakujące dane (na przykład, dane IMDC były niedostępne dla 33,6% pacjentów). Status palenia był oparty na dokumentacji medycznej, brakowało szczegółowych informacji na temat intensywności palenia (paczkolata), czasu zaprzestania palenia i czasu między ostatnim paleniem a diagnozą raka. Dodatkowo, TMB i specyficzne czynniki mikrośrodowiska immunologicznego nie były oceniane, co mogłoby dostarczyć mechanistycznych spostrzeżeń. Chociaż schematy oparte na immunoterapii są obecnie uważane za standardowe leczenie pierwszej linii przerzutowego RCC, dostęp do tych terapii pozostaje ograniczony w wielu regionach ze względu na ograniczenia refundacyjne. W rezultacie inhibitory kinazy tyrozynowej ukierunkowane na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego są często stosowane w pierwszej linii, a monoterapia niwolumabem nadal jest szeroko stosowaną opcją w kolejnych liniach w rzeczywistej praktyce klinicznej.

Pomimo tych ograniczeń, mocnymi stronami badania są duża, rzeczywista kohorta pacjentów z przerzutowym RCC leczonych niwolumabem w drugiej linii lub później. Badanie obejmuje również dane z wielu ośrodków onkologicznych, zwiększając reprezentację pacjentów. Kompleksowa analiza czynników prognostycznych, w tym statusu palenia, dostarcza istotnych klinicznie spostrzeżeń i podkreśla znaczenie zaprzestania palenia. Ponadto, wyniki są zgodne z istniejącą literaturą, jednocześnie wypełniając lukę dotyczącą wpływu palenia na wyniki immunoterapii w RCC.

Podsumowując, badanie to wykazuje, że aktualny status palenia jest niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym zarówno dla TTF, jak i OS u pacjentów z przerzutowym RCC leczonych niwolumabem w drugiej linii i dalszych. Wyniki te podkreślają szkodliwy wpływ palenia na wyniki leczenia i podkreślają znaczenie zaprzestania palenia w poprawie przeżycia wśród pacjentów z RCC. Ponadto, inne czynniki, takie jak stan sprawności ECOG, przerzuty do kości i podtypy histologiczne, również odgrywają znaczącą rolę w określaniu rokowania.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na prospektywnych badaniach, aby lepiej określić mechanizmy biologiczne leżące u podstaw negatywnego wpływu palenia na skuteczność immunoterapii. Badanie TMB, charakterystyki mikrośrodowiska immunologicznego i specyficznych przyczyn zgonu mogłoby dostarczyć głębszych spostrzeżeń na temat tych wyników. Dodatkowo, ocena roli interwencji dotyczących zaprzestania palenia po diagnozie i podczas leczenia mogłaby oferować praktyczne strategie poprawy przeżycia i jakości życia u pacjentów z przerzutowym RCC.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie retrospektywne przeprowadzone przez Turkish Oncology Group Kidney Cancer Consortium objęło 247 pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym leczonych niwolumabem. Wykazano, że aktywni palacze mają znacząco gorsze rokowanie – mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła u nich 4,11 miesiąca w porównaniu do 10,81 miesiąca u byłych/nigdy niepalących. Również całkowite przeżycie było krótsze u aktywnych palaczy (16,76 vs 32,33 miesiąca). Status aktywnego palacza okazał się niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, zwiększającym ponad dwukrotnie ryzyko niepowodzenia terapii i zgonu. Dodatkowymi czynnikami pogarszającymi rokowanie były: zły stan sprawności ECOG, przerzuty do kości oraz histologia nie-jasnokomórkowa. Badanie podkreśla znaczenie zaprzestania palenia w poprawie wyników leczenia immunoterapią u pacjentów z przerzutowym RCC.