Nivolumab w leczeniu mięsaka Kaposiego – nowe możliwości terapeutyczne

Nowe perspektywy w leczeniu mięsaka Kaposiego?

Niskie dawki nivolumabu podawane intralezjonalnie mogą być skutecznym leczeniem mięsaka Kaposiego – wyniki badania fazy I wskazują na bezpieczeństwo i obiecującą skuteczność, szczególnie u pacjentów bez HIV. Terapia ta może stanowić alternatywę dla bolesnych iniekcji winblastyny czy radioterapii.

Mięsak Kaposiego (KS) to nowotwór angioproliferacyjny związany z zakażeniem wirusem HHV-8 (ludzki herpeswirus typu 8). Występuje w czterech wariantach klinicznych: klasycznym, afrykańskim (endemicznym), związanym z HIV oraz jatrogennym (zwykle związanym z transplantacją lub immunosupresją). Wszystkie typy są silnie powiązane z niewydolnym układem odpornościowym, który nie jest w stanie kontrolować HHV-8. W ostatnich latach zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania KS u mężczyzn bez zakażenia HIV, którzy utrzymują kontakty seksualne z mężczyznami (MSM).

Obecne opcje leczenia KS mają ograniczoną skuteczność, a terapia nie jest leczeniem przyczynowym. W przypadku trzewnej lub rozległej skórnej postaci KS, systemowa chemioterapia, jak pegylowana liposomalna doksorubicyna, jest umiarkowanie skuteczna, z ogólnym wskaźnikiem odpowiedzi powyżej 50%. Lokalne terapie skórnego KS obejmują radioterapię, krioterapię, iniekcje domiejscowe i terapię miejscową. Intralezjonalna winblastyna okazała się skuteczna w leczeniu zmian w jamie ustnej i na skórze, z ogólnym wskaźnikiem odpowiedzi do 88%. Jednak znaczącym efektem ubocznym tego leczenia jest ból. Ze względu na skutki uboczne i wysokie wskaźniki nawrotów przy istniejących terapiach, potrzebne są ulepszone metody leczenia.

Jak działa leczenie immunomodulacyjne w KS?

Nadekspresja PD-L1 została odnotowana w wielu nowotworach związanych z wirusami, a związana z tym immunosupresja może odgrywać rolę w onkogenezie. Nivolumab, w pełni ludzkie monoklonalne przeciwciało immunoglobulinowe G4 (IgG4) specyficzne dla ludzkiego receptora błonowego PD-1, okazał się skuteczny w leczeniu pacjentów z wieloma nowotworami. Systemowo podawany nivolumab wykazał aktywność przeciwko KS. Chociaż obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących podawania nivolumabu innego niż dożylne, można oczekiwać, że iniekcja intralezjonalna zmniejszy ogólnoustrojową toksyczność, ponieważ jest podawana miejscowo i w niższej dawce.

“Badania przedkliniczne na myszach wykazały skuteczność przeciwciał immunomodulujących (anty-cytotoksycznego antygenu limfocytów T-4, anty-CD40 i anty-CD137) podawanych wewnątrz guza, w tym przy 1/100 standardowej dawki systemowej” – piszą autorzy badania.

Jaki protokół badania i pierwsze wyniki?

W badaniu wzięło udział 12 mężczyzn (6 z HIV i 6 bez HIV) z histologicznie potwierdzonym KS skóry. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres 53-81). Dwóch (17%) uczestników było pochodzenia azjatyckiego, jeden (8%) był osobą czarnoskórą nielatynoską, dwóch (17%) było białymi Latynosami, a siedmiu (58%) było białymi nie-Latynosami. Jedenastu (92%) uczestników było MSM. Mediana liczby limfocytów CD4+ wynosiła 550/uL u osób z HIV (zakres 496-1056) i 706/uL u osób bez HIV (zakres 457-1024). Uczestnicy żyli z HIV przez średnio 25 lat (zakres 3-33). Wszyscy uczestnicy żyjący z HIV byli na terapii antyretrowirusowej i mieli miano wirusa HIV <75 kopii/ml. Żaden z uczestników nie miał aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C. Mediana liczby zmian KS u każdego uczestnika na początku badania wynosiła siedem (zakres 1-13).

W badaniu każdy uczestnik otrzymywał jedną dawkę 10 mg (1 ml) nivolumabu jako pojedynczą dawkę do jednej skórnej zmiany KS przy użyciu igły podskórnej 25G co 2 tygodnie, łącznie cztery dawki. Po ukończeniu czterech iniekcji, uczestnicy byli obserwowani w tygodniu 10 i 26. Wszyscy uczestnicy byli obserwowani przez 26 tygodni po pierwszej dawce leczenia lub do momentu usunięcia z badania, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Fotografia była wykorzystywana do monitorowania i dokumentowania zmian KS podczas każdej wizyty.

Jeśli pierwsza leczona zmiana KS wykazywała stabilność lub odpowiedź na intralezjonalny nivolumab do tygodnia 26 i nie wystąpiły znaczące zdarzenia niepożądane, uczestnik mógł wyrazić zgodę na otrzymanie czterech dodatkowych dawek nivolumabu intralezjonalnie według tego samego schematu dawkowania. Opcjonalna dodatkowa dawka nivolumabu o łącznej objętości 1 ml mogła być podzielona i podana maksymalnie czterem zmianom jednocześnie. Na przykład, jeśli uczestnik miał trzy zmiany, każda zmiana otrzymywałaby 0,33 ml nivolumabu, tak aby całkowita dawka pozostała na poziomie 1 ml.

Dziewięciu uczestników otrzymało maksymalnie osiem dawek intralezjonalnego nivolumabu. Jeden uczestnik nie ukończył wszystkich ośmiu dawek z powodu wycofania zgody; żaden uczestnik nie przerwał leczenia z powodu progresji choroby lub toksyczności. Trzech uczestników bez zakażenia HIV miało całkowitą remisję leczonej zmiany, a pozostali uczestnicy mieli stabilną chorobę podczas 26 tygodni obserwacji. Tylko jeden uczestnik zgłosił ból stopnia 1 po iniekcji nivolumabu. Nie zgłoszono zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem stopnia 2 lub wyższego. Nie wystąpiły autoimmunologiczne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.

Jeden uczestnik z historią łagodnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) zgłosił 8-10 krwawych stolców dziennie po otrzymaniu dwóch dawek nivolumabu. Nie miał silnego bólu brzucha, anemii ani objawów otrzewnowych. Miał być na czopkach z mesalaminą z powodu UC, ale sam przerwał ich stosowanie przed tym epizodem. Nie miał historii stosowania systemowych sterydów ani innej immunosupresji przed tym zaostrzeniem UC i szybko odpowiedział na steroidy podczas tego epizodu. Jego KS pozostało stabilne podczas okresu obserwacji. Badacze uznali, że zaostrzenie UC było bardziej prawdopodobnie spowodowane nieprzestrzeganiem zaleceń dotyczących mesalaminy niż leczeniem w ramach badania.

Co mówią badania laboratoryjne o działaniu leku?

Wszyscy uczestnicy, z wyjątkiem jednego, mieli sparowane biopsje skóry leczonej zmiany KS przed i po leczeniu. Jeden uczestnik odmówił wykonania biopsji po leczeniu, ponieważ jego pojedyncza zmiana KS ustąpiła. Wszyscy uczestnicy mieli zmniejszenie liczby komórek HHV-8–dodatnich w biopsjach skóry w tygodniu 26 w porównaniu z wartością początkową. Czterech uczestników miało względny wzrost naciekających limfocytów T CD8+ w bioptowanej zmianie KS w porównaniu z wartością początkową. Ekspresja PD-1 i PD-L1 w immunohistochemii nie zmieniła się między biopsjami skóry przed i po leczeniu.

Stężenie nivolumabu w surowicy było mierzone u 10 uczestników. Trzech uczestników miało wykrywalny nivolumab zarówno w tygodniu 4, jak i w tygodniu 26; dwóch z nich miało całkowitą odpowiedź ich KS, a jeden miał stabilną chorobę. Jeden uczestnik miał wykrywalny nivolumab w surowicy tylko w tygodniu 4, a inny miał wykrywalny nivolumab tylko w tygodniu 26.

Wystarczająca liczba PBMC (komórek jednojądrzastych krwi obwodowej) była dostępna od 11 uczestników do cytometrycznej oceny ekspresji PD-1 i wiązania nivolumabu przed, w trakcie i po leczeniu. U wszystkich badanych uczestników wystąpił znaczący spadek odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ pamięci (nie-naiwnych) wyrażających PD-1 od wartości wyjściowej do 2 tygodni po drugiej iniekcji intralezjonalnej nivolumabu, przy użyciu przeciwciała, które nie wchodziło w interakcję z wiązaniem nivolumabu (odpowiednio 23,8% i 19,2% przed leczeniem, do 10,9% i 9,4% po drugiej dawce). 7,2% limfocytów T CD8+ wyrażających PD-1 i 8,1% limfocytów T CD4+ wyrażających PD-1 wykazało wiązanie nivolumabu. Po 26 tygodniach od pierwszej iniekcji poziomy ekspresji PD-1 na limfocytach CD4+ i CD8+ powróciły do wartości wyjściowych, a wiązanie nivolumabu nie było już obserwowane.

“Pomimo niskiej dawki nivolumabu podawanego skórnie, ekspresja PD-1 na krążących limfocytach T była znacząco zmniejszona podczas cykli leczenia, niezależnie od zaangażowania receptora nivolumabu, a nivolumab związany z PD-1 był obserwowany u wszystkich 11 badanych uczestników” – zauważają badacze.

Jak przekładają się wyniki badań na praktykę kliniczną?

Interesujące jest, że w grupie pacjentów bez HIV zaobserwowano lepszą odpowiedź na leczenie, z trzema przypadkami całkowitej regresji zmiany, podczas gdy u pacjentów z HIV osiągnięto głównie stabilizację choroby. Może to sugerować, że podstawowy stan immunologiczny pacjenta odgrywa kluczową rolę w skuteczności immunoterapii, nawet przy podaniu miejscowym. U pacjentów z HIV, mimo skutecznej terapii antyretrowirusowej i dobrych parametrów immunologicznych (wszyscy mieli CD4+ >350 komórek/mm³ i niewykrywalną wiremię HIV), odpowiedź immunologiczna może być subtelnie osłabiona, co wpływa na efektywność leczenia.

Warto zauważyć, że u jednego z pacjentów zaobserwowano tzw. efekt abscopalny – zjawisko, w którym miejscowe leczenie pojedynczej zmiany nowotworowej prowadzi do regresji zmian odległych, nieleczonych bezpośrednio. Jest to szczególnie interesujące w kontekście immunoterapii, gdyż sugeruje, że nawet niewielka dawka nivolumabu podana miejscowo może aktywować ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową. Jak wyjaśniają autorzy: “Zakładamy, że mała intralezjonalna dawka nivolumabu może mieć efekty ogólnoustrojowe, ponieważ angioproliferacyjny charakter zmian KS mógł umożliwić absorpcję nivolumabu do krwiobiegu.”

Badanie to potwierdza również, że podanie intralezjonalne nivolumabu prowadzi do wykrywalnych zmian w ekspresji PD-1 na limfocytach T krążących we krwi obwodowej. Znaczące zmniejszenie odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ pamięci wyrażających PD-1 po dwóch dawkach leku, z późniejszym powrotem do wartości wyjściowych po 26 tygodniach, wskazuje na przejściowy, ale wyraźny efekt systemowy niewielkiej dawki miejscowej. Co ciekawe, obserwowano tendencję do większej redukcji ekspresji PD-1 u trzech uczestników, którzy doświadczyli odpowiedzi klinicznej, choć mała liczebność próby ograniczyła moc statystyczną tej obserwacji (log²-krotne zmiany w ekspresji PD-1 niezależnej od nivolumabu dla osób z odpowiedzią kliniczną (n = 3) wynosiły –1,42 w porównaniu z –1,02 u osób bez odpowiedzi klinicznej (n = 8); tendencja, która nie osiągnęła istotności statystycznej (P = 0,15 w dwustronnym, niesparowanym teście T)).

Z perspektywy praktyki klinicznej, terapia intralezjonalna nivolumabem oferuje kilka potencjalnych zalet w porównaniu z istniejącymi metodami leczenia miejscowego mięsaka Kaposiego:

1. Mniejsza bolesność zabiegu w porównaniu z intralezjonalną winblastyną, która jest standardowo stosowana, ale często powoduje znaczny dyskomfort.

2. Brak miejscowych powikłań obserwowanych przy radioterapii, takich jak ostre i przewlekłe zapalenie skóry czy zwłóknienie tkanek.

3. Potencjalny efekt systemowy przy minimalnej toksyczności ogólnoustrojowej, co jest szczególnie korzystne u pacjentów z wieloma zmianami.

4. Dobra tolerancja – w badaniu nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych stopnia 2 lub wyższego związanych z leczeniem, a jedyny przypadek zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego był prawdopodobnie związany z przerwaniem dotychczasowego leczenia mesalaminą.

Analiza immunohistochemiczna biopsji skórnych przed i po leczeniu wykazała zmniejszenie liczby komórek zakażonych HHV-8 u wszystkich uczestników, co sugeruje, że terapia może wpływać na podstawowy czynnik patogenetyczny KS. U czterech uczestników zaobserwowano również względny wzrost naciekających limfocytów T CD8+ w leczonej zmianie, co może wskazywać na wzmocnienie miejscowej odpowiedzi immunologicznej.

Interesujące jest również, że pomimo wykrywalnego wiązania nivolumabu z receptorem PD-1 na limfocytach obwodowych, nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspresji PD-1 i PD-L1 w biopsjach skórnych po 26 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Może to sugerować, że efekt terapeutyczny jest związany bardziej z modyfikacją systemowej odpowiedzi immunologicznej niż ze zmianami w mikrośrodowisku guza.

Badanie ma pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę interpretując jego wyniki. Mała liczba uczestników (12) i krótki okres obserwacji (26 tygodni) nie pozwalają na pełną ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa tej metody. Ponadto, brak grupy kontrolnej utrudnia jednoznaczne przypisanie obserwowanych efektów do interwencji terapeutycznej. Jak zauważają sami autorzy: “Chociaż całkowite odpowiedzi zaobserwowano u trzech uczestników bez HIV, a inni uczestnicy mieli stabilną chorobę, wszelkie dane dotyczące odpowiedzi należy uznać za wstępne.”

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania są obiecujące i otwierają nowe możliwości w leczeniu skórnego mięsaka Kaposiego. Szczególnie interesująca wydaje się możliwość wykorzystania nowej podskórnej formulacji nivolumabu, która mogłaby być łatwiejsza w stosowaniu w warunkach ambulatoryjnych.

Warto również rozważyć potencjalne zastosowanie tej metody w innych kontekstach klinicznych. Czy podobne podejście mogłoby być skuteczne w leczeniu innych nowotworów skóry? Czy połączenie intralezjonalnego nivolumabu z innymi terapiami miejscowymi lub systemowymi mogłoby zwiększyć jego skuteczność? Te pytania wymagają dalszych badań.

Podsumowując, badanie to dostarcza pierwszych dowodów na to, że nivolumab podawany intralezjonalnie bezpośrednio do zmian mięsaka Kaposiego skóry jest bezpieczny i dobrze tolerowany zarówno u mężczyzn z HIV, jak i bez HIV. Terapia ta może być szczególnie skuteczna u pacjentów bez HIV, prowadząc do całkowitej regresji zmian. Mechanizm działania obejmuje przejściowe, ale znaczące zmniejszenie ekspresji PD-1 na krążących limfocytach T, co sugeruje efekt systemowy mimo miejscowego podania leku. W kontekście ograniczeń istniejących metod leczenia, intralezjonalny nivolumab jawi się jako obiecująca opcja terapeutyczna, zasługująca na dalsze badania w większych grupach pacjentów i z dłuższym okresem obserwacji.

Podsumowanie

Badanie fazy I wykazało, że intralezjonalne podawanie niskich dawek nivolumabu może być skutecznym i bezpiecznym sposobem leczenia mięsaka Kaposiego. W badaniu wzięło udział 12 mężczyzn, w tym 6 z HIV i 6 bez HIV. Uczestnicy otrzymywali dawkę 10 mg nivolumabu co 2 tygodnie, łącznie cztery dawki, z możliwością przedłużenia do ośmiu dawek. Najlepsze wyniki zaobserwowano u pacjentów bez HIV, gdzie u trzech uczestników nastąpiła całkowita remisja zmian. U pozostałych pacjentów odnotowano stabilizację choroby. Terapia była dobrze tolerowana, bez poważnych skutków ubocznych. Badania laboratoryjne wykazały zmniejszenie liczby komórek HHV-8-dodatnich w biopsjach skóry oraz znaczący spadek ekspresji PD-1 na limfocytach T. Metoda ta może stanowić alternatywę dla obecnie stosowanych terapii, szczególnie bolesnych iniekcji winblastyny czy radioterapii.