Profil bezpieczeństwa terapii ipilimumab-niwolumab – analiza bazy FAERS

Czym charakteryzuje się profil bezpieczeństwa terapii ipilimumab i niwolumab?

Przeprowadzona analiza retrospektywna z wykorzystaniem bazy danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) objęła okres od pierwszego kwartału 2015 do pierwszego kwartału 2024 roku, oceniając profil bezpieczeństwa skojarzonej terapii ipilimumabem i niwolumabem. Badanie to stanowi istotny element rutynowej farmakovigilancji, mającej na celu ocenę bezpieczeństwa tej kombinacji inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego w rzeczywistych warunkach klinicznych.

Badana populacja obejmowała 19 462 zgłoszenia działań niepożądanych związanych ze skojarzoną terapią ipilimumabem i niwolumabem, złożone przez pracowników ochrony zdrowia. Dane demograficzne wskazują na wyższy odsetek zgłoszeń wśród mężczyzn (58,5%) w porównaniu do kobiet (30,4%), z największą liczbą przypadków w grupie wiekowej 65-85 lat (39,4%). Najczęstszymi wskazaniami do zastosowania terapii były: czerniak złośliwy (33,6%), rak nerkowokomórkowy (20,9%) oraz niedrobnokomórkowy rak płuca (17,9%). Wyniki wskazują na wysoki odsetek hospitalizacji (39%) oraz zgonów (21,8%) wśród zgłoszonych przypadków. Większość zgłoszeń pochodziła ze Stanów Zjednoczonych (32,8%) oraz Japonii (30%).

Jakie sygnały bezpieczeństwa i dynamika działań niepożądanych zostały zidentyfikowane?

W ramach analizy dysproporcjonalności zastosowano cztery algorytmy detekcji sygnałów bezpieczeństwa: Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) oraz Multi-Item Gamma Poisson Shrinker (MGPS). Na poziomie klas układów narządowych (SOC), najsilniejsze sygnały odnotowano dla “zaburzeń endokrynologicznych” (ROR = 28,79), a następnie “zaburzeń wątrobowo-żółciowych” (ROR = 6,21). Zidentyfikowano łącznie 435 działań niepożądanych związanych ze skojarzoną terapią, w tym 125 nowych, nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa niewskazanych w ulotkach produktów. Wśród najistotniejszych znalazły się: immunologiczne zapalenie nerwu wzrokowego (ROR = 725,55, IC025 = 6,74), immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego (ROR = 262,05, IC025 = 5,98), nabyta achromotrichia (ROR = 218,46, IC025 = 5,75), liszajowate zmiany w jamie ustnej (ROR = 60,46, IC025 = 4,12), przełom tarczycowy (ROR = 31,18, IC025 = 3,25), porażenie Bella (ROR = 10,76, IC025 = 1,74), obustronna głuchota (ROR = 7,42, IC025 = 1,21), całkowity blok przedsionkowo-komorowy (ROR = 5,68, IC025 = 0,83), opadanie powieki (ROR = 4,87, IC025 = 0,61) oraz zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH, ROR = 3,43, IC025 = 0,11).

Analiza czasu wystąpienia działań niepożądanych wykazała, że mediana czasu do wystąpienia wynosiła 45 dni [rozstęp międzykwartylowy (IQR): 20-104 dni]. Najwyższą częstość działań niepożądanych odnotowano w ciągu pierwszych 30 dni leczenia (n = 3383, 38,1%), z następującym stopniowym spadkiem oraz niewielkim wzrostem między 91 a 180 dniem (n = 1343, 15,1%). Działania niepożądane mogły wystąpić nawet po upływie roku od rozpoczęcia leczenia (n = 429, 4,8%). Test parametru kształtu Weibulla (WSP) wykazał, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych zmniejsza się z czasem (parametr kształtu β = 0,80; 95% CI: 0,79-0,82), co wskazuje na typ wczesnej niewydolności.

Czy reakcje na terapię różnią się ze względu na płeć i masę ciała?

Analiza podgrupowa ujawniła różnice w profilach działań niepożądanych w zależności od płci i masy ciała. U mężczyzn najczęściej występowały immunologiczne choroby endokrynologiczne, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie przysadki, niewydolność nadnerczy i rabdomioliza, podczas gdy u kobiet dominowały immunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie przełyku, zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy i encefalopatia. U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg wyróżniały się immunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka, bezobjawowe zapalenie tarczycy, piorunująca cukrzyca typu 1 i choroby wątroby. W grupie 50-100 kg najistotniejsze były zapalenie gruczołów ślinowych, niedobór hormonu stymulującego tarczycę, zapalenie przysadki i autoimmunologiczne zapalenie okrężnicy. U pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg zidentyfikowano istotne sygnały dla autoimmunologicznego zapalenia nerek, zapalenia przysadki, zapalenia okrężnicy, migotania przedsionków i częstoskurczu komorowego.

Jakie wyzwania i nowe zastosowania ujawnia badanie?

Badanie zidentyfikowało również przypadki stosowania terapii skojarzonej poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w następujących schorzeniach: drobnokomórkowy rak płuca (n = 314), rak urotelialny (n = 215), rak żołądka (n = 147), rak prostaty (n = 142), rak głowy i szyi (n = 113), rak trzustki (n = 98), glejak (n = 75), rak piersi (n = 73), rak jajnika (n = 64), rak szyjki macicy (n = 49), białaczka (n = 41), cholangiokarcinoma (n = 35) i rak tarczycy (n = 33).

Wyniki tej analizy farmakowigilancyjnej podkreślają znaczenie ścisłego monitorowania pacjentów poddawanych skojarzonej terapii ipilimumabem i niwolumabem, szczególnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na zaburzenia endokrynologiczne i wątrobowo-żółciowe, a także być świadomi możliwości wystąpienia rzadkich, ale potencjalnie poważnych działań niepożądanych, takich jak przełom tarczycowy czy całkowity blok przedsionkowo-komorowy.

Badanie to ma kilka istotnych mocnych stron. Wykorzystując FAERS – największą na świecie bazę danych farmakovigilancji w warunkach rzeczywistych – kompleksowo oceniono bezpieczeństwo terapii skojarzonej ipilimumab-niwolumab, adresując ograniczenia badań klinicznych. Analizowana próba była znacznie większa niż w większości badań klinicznych, co pozwoliło wykryć długoterminowe i rzadkie działania niepożądane (np. przełom tarczycowy, immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego), które często umykają w badaniach klinicznych z powodu ograniczonego okresu obserwacji i restrykcyjnych kryteriów włączenia. Dla zapewnienia metodologicznej rzetelności zastosowano cztery algorytmy dysproporcjonalności, co poprawiło wiarygodność sygnałów i zmniejszyło liczbę wyników fałszywie dodatnich. Przeprowadzono również analizę czasu do wystąpienia przy użyciu testu WSP, która wykazała, że 38,1% działań niepożądanych wystąpiło w ciągu 30 dni, co pomaga w planowaniu wczesnego monitorowania klinicznego.

Jakie ograniczenia metodyczne ujawnia badanie i jakie są perspektywy dalszych badań?

Jednakże istnieją pewne ograniczenia. Dane były spontanicznie zgłaszane do bazy FAERS, co mogło wprowadzić błąd systematyczny. Aby zapewnić dokładność, analizowano tylko zgłoszenia złożone przez pracowników służby zdrowia. Ponadto baza FAERS nie zawiera informacji o całkowitej liczbie leczonych pacjentów, co uniemożliwia oszacowanie częstości występowania działań niepożądanych. Niekompletne dane pacjentów ograniczyły również możliwość kontrolowania czynników zakłócających, co oznacza, że badanie może jedynie wskazywać na związek między kombinacją leków a działaniami niepożądanymi, bez ustalania przyczynowości. Konieczne są dalsze badania kliniczne w celu potwierdzenia tych ustaleń.

Badanie to dostarcza cennych informacji uzupełniających dane z badań klinicznych, wspierając optymalizację strategii leczenia i monitorowania bezpieczeństwa w immunoterapii nowotworów. Wyniki stanowią naukową podstawę dla monitorowania bezpieczeństwa skojarzonego stosowania ipilimumabu i niwolimabu oraz oferują cenne dowody dla dalszych badań i zastosowań klinicznych tej kombinacji leków.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza retrospektywna bazy FAERS z lat 2015-2024 objęła 19 462 zgłoszenia działań niepożądanych związanych z terapią ipilimumab-niwolumab. Dominowały zgłoszenia od mężczyzn (58,5%) w wieku 65-85 lat (39,4%). Główne wskazania obejmowały czerniaka złośliwego, raka nerkowokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zidentyfikowano 435 działań niepożądanych, w tym 125 nowych sygnałów bezpieczeństwa. Najsilniejsze sygnały dotyczyły zaburzeń endokrynologicznych i wątrobowo-żółciowych. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 45 dni, z największą częstością w pierwszym miesiącu leczenia. Analiza wykazała różnice w profilach działań niepożądanych zależne od płci i masy ciała. Badanie ujawniło również przypadki stosowania terapii poza wskazaniami rejestracyjnymi w różnych typach nowotworów. Wyniki podkreślają znaczenie ścisłego monitorowania pacjentów, szczególnie w początkowym okresie leczenia.