Regionalna hipertermia nowym wsparciem w immunoterapii raka głowy i szyi

Czy regionalna hipertermia to nowy sojusznik w immunoterapii HNSCC?

Regionalna hipertermia w połączeniu z nivolumabem może zwiększyć skuteczność immunoterapii u pacjentów z przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC) z ujemną ekspresją PD-L1. Dotychczas brak było danych klinicznych potwierdzających tę synergię, jednak nowy opis przypadku dostarcza obiecujących obserwacji.

Pacjenci z nawrotowym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC) mają wyjątkowo złe rokowanie, a opcje terapeutyczne są ograniczone. Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, takie jak przeciwciała anty-PD-L1, wykazały skuteczność w kilku randomizowanych badaniach i zostały włączone do międzynarodowych wytycznych jako dodatkowa linia terapii po niepowodzeniu konwencjonalnej chemioterapii. Problem polega jednak na tym, że wskaźniki odpowiedzi u pacjentów z ujemną ekspresją PD-L1 są bardzo ograniczone, często nie przekraczając 4% w porównaniu do 22% u pacjentów PD-L1 pozytywnych. Regionalna hipertermia (RHT) jest znanym induktorem odpowiedzi immunologicznej i może potencjalnie zwiększać skuteczność terapii systemowej, jednak dotychczas brakowało danych klinicznych dotyczących połączenia RHT z inhibitorami punktów kontrolnych.

Jak rozwija się historia leczenia pacjenta?

Opisywany przypadek dotyczy pacjenta, u którego w 2018 roku zdiagnozowano raka płaskonabłonkowego gardła środkowego. Badanie rezonansem magnetycznym wykazało guz podstawy języka po lewej stronie, rozciągający się do powierzchni językowej nagłośni. Początkowe stadium określono jako cT4 cN2 cM0. Badanie histologiczne wykazało raka płaskonabłonkowego p16-dodatniego, natomiast barwienie w kierunku PD-L1 było ujemne (TPS 0%, CPS 0, IC-Score 0%) przy użyciu testu Ventana SP263 PD-L1. Ze względu na zaawansowane stadium miejscowe, pacjent otrzymał definitywną radiochemioterapię. Zastosowano dawkę 1,8 Greja (Gy) dostarczaną za pomocą terapii łukowej z modulacją objętościową (VMAT) we frakcjach, łącznie do 50,4 Gy na guz i szyjne stacje węzłów chłonnych, z podbiciem do 59,4 Gy dla patologicznych węzłów chłonnych i do 70,2 Gy dla regionu guza. Jednocześnie pacjent otrzymał cisplatynę (40 mg/m² BSA) przez dwa cykle. Chemioterapia cisplatyną została trwale przerwana po dwóch cyklach z powodu ostrego uszkodzenia nerek.

Pierwszy nawrót choroby wystąpił około 3 lata po początkowej diagnozie, z rozległym nawrotem guza widocznym w badaniu MRI, który rozciągał się bocznie i doczaszkowo przez przestrzeń okołogardłową i przestrzeń żwacza oraz naciekał śliniankę przyuszną. Badanie histologiczne ponownie wykazało ujemną ekspresję PD-L1 (TPS 0%, CPS 0, IC-Score 0%). Badanie NGS nie wykazało mutacji, fuzji ani zmian liczby kopii. Obciążenie mutacyjne guza było niskie (0 Mut/Mb). Pacjent przeszedł dwie sesje napromieniania jonami węgla, otrzymując 2 frakcje po 6 Gy (RBE). Leczenie przerwano na prośbę pacjenta i rozpoczęto terapię systemową paklitakselem (80 mg/m²) i cetuksymabem (250 mg/m² tygodniowo). Terapia została najpierw zredukowana dawkowo, a później deeskalowana do monoterapii cetuksymabem z powodu postępującej toksyczności hematologicznej.

Osiem miesięcy po rozpoczęciu leczenia paklitakselem i cetuksymabem wystąpił drugi nawrót z nowym przerzutem wewnątrzstożkowym z naciekaniem tkanki tłuszczowej oczodołu i mięśni prostych, a także progresją guza w okolicy żwacza. Pacjent przeszedł miejscową radioterapię lewego oczodołu, otrzymując całkowitą dawkę 20 Gy po 4 Gy na frakcję, z jednoczesnym zintegrowanym podbiciem (SIB) 5 Gy na frakcję do łącznej dawki 25 Gy skierowanej na widoczny guz. Leczenie nivolumabem (240 mg co 2 tygodnie) rozpoczęto po zakończeniu radioterapii. “W przypadku naszego pacjenta z ujemną ekspresją PD-L1, zdecydowaliśmy się na zastosowanie regionalnej hipertermii co 2 tygodnie jako leczenia off-label, aby potencjalnie zwiększyć efekt nivolumabu” – piszą autorzy badania.

Pole grzewcze skierowano na powierzchowną przestrzeń żwacza po lewej stronie za pomocą systemu hipertermii BSD-500 (Pyrexar Medical, Salt Lake City, UT, USA) przez 60 minut. System hipertermii mikrofalowej BSD-500 jest wyposażony w generator mikrofalowy o częstotliwości 915 MHz z 8 niezależnie regulowanymi kanałami do kontroli fazy i amplitudy. System dostarcza 400 W energii mikrofalowej i jest wyposażony w cztery różne aplikatory powierzchniowe do leczenia guzów powierzchownych o różnych średnicach, z maksymalną głębokością penetracji około 2,5 cm. Przy maksymalnej mocy wyjściowej 116 W osiągnięto temperatury skóry 42,3°C w obszarze docelowym. Jakość i bezpieczeństwo hipertermii zapewniono zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Hipertermii Onkologicznej (ESHO).

W miarę postępu leczenia objawy pacjenta stopniowo się poprawiały z klinicznego punktu widzenia. Zarówno ruchy oczu, jak i szczęki stawały się coraz bardziej wykonalne, a widoczne manifestacje guza były mniej wyraźne. Pierwsze lokalne obrazowanie przeprowadzono 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia nivolumabem i RHT. MRI wykazało częściową odpowiedź przerzutu wewnątrzstożkowego i zmian w powierzchownej przestrzeni żwacza. Poza polem RHT, przerzut satelitarny w głębokiej lewej przestrzeni żwacza znacznie zwiększył swoją wielkość. Terapię nivolumabem i RHT kontynuowano ze względu na ciągłą korzyść kliniczną.

Czy wyniki kliniczne potwierdzają korzyści z RHT?

Czas trwania odpowiedzi i leczenia opisany u tego pacjenta był znacznie dłuższy w porównaniu z aktualnymi danymi dotyczącymi inhibitorów punktów kontrolnych w nawrotowym i przerzutowym HNSCC. W przełomowej pracy Ferrisa i wsp., która doprowadziła do zatwierdzenia nivolumabu przez FDA w nawrotowym i przerzutowym HNSCC, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła zaledwie 2,0 miesiące, a wskaźnik odpowiedzi 13,3%. W kohorcie ekspansji KEYNOTE-012 wskaźniki odpowiedzi były znacznie niższe u pacjentów PD-L1-ujemnych z nawrotowym/przerzutowym HNSCC (4% vs 22% u pacjentów PD-L1-dodatnich). Ten efekt był również widoczny u pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorem PD-L1 durvalumabem, z ogólnym wskaźnikiem odpowiedzi 2,6% u pacjentów z ekspresją PD-L1 poniżej 25%.

RHT jest uznaną metodą leczenia w połączeniu z chemio- i radioterapią w kilku guzach litych. “Stawiamy hipotezę, że dodanie RHT sprawia, że guz staje się immunogenny, a zatem bardziej podatny na leczenie inhibitorami punktów kontrolnych” – podkreślają badacze. Immunogenny efekt hipertermii opiera się na kilku mechanizmach działania na wielu poziomach komórkowych. Hipertermia prowadzi zarówno do aktywnego, jak i pasywnego uwalniania antygenów nowotworowych i białek szoku cieplnego (HSP), co stymuluje aktywność immunologiczną i prezentację antygenów. Dodatkowo, RHT ułatwia migrację komórek prezentujących antygen (APC) do węzłów chłonnych oraz późniejszą aktywację i przemieszczanie się limfocytów T do obszaru guza. Co więcej, RHT zwiększa perfuzję krwi w obszarze guza, co może ułatwić infiltrację cząsteczek kostymulujących lub komórek efektorowych układu immunologicznego.

Immunogenny efekt RHT wynika również z bezpośredniej apoptozy komórek nowotworowych poprzez indukowaną stresem termicznym regulację w górę specyficznych cytokin. Dane przedkliniczne sugerują zwiększoną lokalną i odległą kontrolę guza, gdy RHT jest dodawana do leczenia inhibitorami punktów kontrolnych, co jest również opisywane jako efekt abscopalny. W odniesieniu do nowotworów głowy i szyi, kilka badań klinicznych wykazało korzyść z łączenia RHT z radioterapią, co dało zachęcające wskaźniki odpowiedzi i przeżycia. Jednak, według wiedzy autorów, nie ma istotnych badań klinicznych dotyczących połączenia chemioterapii lub inhibitorów punktów kontrolnych z RHT w HNSCC. Potrzebne są więcej danych na temat synergistycznego efektu tych terapii w tej grupie pacjentów.

Ważną zaletą RHT, oprócz korzyści klinicznych, jest wykonalność w kontekście klinicznym: RHT ma korzystny profil toksyczności, z jedynie łagodnymi zgłaszanymi toksycznościami związanymi ze wzrostem temperatury do 42-43°C. RHT może być bezpiecznie podawana przez długie okresy, jak opisano u tego pacjenta, który przechodził RHT co 2 tygodnie przez 9 miesięcy. Długoterminowa wykonalność leczenia staje się coraz ważniejsza w kontekście terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego, ponieważ niektórzy pacjenci z korzystnymi odpowiedziami mogą przechodzić leczenie przez kilka lat.

Jakie wyzwania stawia integracja RHT z nowoczesnymi terapiami?

Czy możliwe jest, że regionalna hipertermia stanie się standardowym elementem protokołów immunoterapii? Jakie wyzwania techniczne i logistyczne trzeba pokonać, aby ta metoda mogła być szerzej stosowana? Istotnym ograniczeniem tego opisu przypadku jest jednoczesne stosowanie radioterapii (RT). HNSCC p16-dodatni jest uważany za odrębną jednostkę z wyższymi wskaźnikami odpowiedzi na RT, a kilka badań sugeruje zmniejszone protokoły RT bez spadku kontroli guza. “U naszego pacjenta zakładamy, że początkowa odpowiedź guza w regionie oczodołu była głównie przypisywana RT. Jednak przedłużona odpowiedź terapeutyczna może być związana z połączeniem regionalnej hipertermii i immunoterapii, zwłaszcza u tego pacjenta z wieloma nawrotami” – wyjaśniają autorzy badania. Hipoteza ta jest wspierana przez obserwację, że głębokie przerzuty tkankowe wykazały obiektywną odpowiedź, w przeciwieństwie do innych zmian, które wykazały progresję przy samej immunoterapii. Te odkrycia sugerują potencjalny synergistyczny efekt RHT i inhibitorów punktów kontrolnych.

Ten opis przypadku demonstruje przedłużoną odpowiedź na nivolumab i RHT u pacjenta z nawrotowym/przerzutowym HNSCC i ujemną ekspresją PD-L1. Wyniki pokazują wykonalność i potencjał kliniczny dodania RHT do leczenia systemowego w tej grupie pacjentów z ponurymi wynikami i niskimi wskaźnikami odpowiedzi na inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego. RHT może być dodatkowym narzędziem do aktywacji immunogennego środowiska reagującego na leczenie systemowe. Potrzebne są prospektywne badania kliniczne, aby odpowiedzieć na to pytanie badawcze i potwierdzić obserwowane korzyści w większej grupie pacjentów.

Podsumowanie

Przedstawiony opis przypadku dotyczy pacjenta z nawrotowym rakiem płaskonabłonkowym gardła środkowego (HNSCC) z ujemną ekspresją PD-L1, u którego zastosowano innowacyjne połączenie regionalnej hipertermii (RHT) z immunoterapią nivolumabem. Po wcześniejszych niepowodzeniach standardowego leczenia, włączając radiochemioterapię i chemioterapię, zastosowanie terapii skojarzonej RHT z nivolumabem przyniosło znaczącą poprawę kliniczną. RHT, podawana co 2 tygodnie przez 9 miesięcy, wykazała korzystny profil bezpieczeństwa i przyczyniła się do zwiększenia skuteczności immunoterapii. Mechanizm działania RHT opiera się na zwiększeniu immunogenności guza poprzez uwalnianie antygenów nowotworowych i aktywację układu immunologicznego. Wyniki sugerują, że RHT może być wartościowym uzupełnieniem terapii systemowej u pacjentów z HNSCC, szczególnie w przypadkach z ujemną ekspresją PD-L1, gdzie standardowa immunoterapia ma ograniczoną skuteczność. Konieczne są jednak dalsze badania kliniczne potwierdzające te obserwacje na większej grupie pacjentów.